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INTRODUCCIÓN

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La transferencia génica es un área terapéutica novedosa en la que el agente activo es un ácido nucleico en vez de una proteína o una molécula pequeña. Como la introducción de DNA o RNA desnudo a una célula es un proceso muy ineficaz, la mayor parte de las transferencias génicas se hacen usando un vector o un vehículo para inserción génica. Estos vehículos por lo general, se han manipulado genéticamente a partir de virus eliminando parte o todo el genoma viral y remplazándolo por el gen terapéutico de interés bajo el control de un promotor adecuado (cuadro 91e-1). Las estrategias de transferencia génica pueden describirse en términos de tres elementos esenciales: 1) un vector; 2) un gen que va a introducirse, a veces llamado el transgén, y 3) la célula relevante fisiológica en la cual el DNA o RNA se va a insertar. La serie de pasos en los que el DNA donado entra en una célula y expresa el transgén se llama transducción. La inserción génica puede darse in vivo, cuando el vector se inyecta directamente al paciente, o en el caso de células hematopoyéticas y otras células efectoras, ex vivo, con extracción de la célula efectora del paciente, seguida por el regreso de las células autólogas modificadas al paciente después de su manipulación en el laboratorio. Este último método combina con eficacia la transferencia génica con tratamientos celulares (cap. 90e).

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La transferencia génica es uno de los conceptos más poderosos en la medicina molecular moderna y tiene la posibilidad de aplicarse a muchas enfermedades para las que ahora no existe tratamiento. Hay estudios clínicos de terapia génica desde 1990; un hito reciente en este campo fue la autorización en 2012 del primer producto de terapia génica aprobado en Europa o en Estados Unidos (véase más adelante). Dado que la terapia génica mediada por vector se considera una de las formas terapéuticas más complejas desarrolladas hasta ahora, consistente en un ácido nucleico y un componente proteínico, este intervalo desde el primer estudio clínico hasta el primer producto aprobado es notable porque es similar al observado con otras clases nuevas de fármacos, como los anticuerpos monoclonales o el trasplante de médula ósea. Se han incluido más de 5 000 sujetos en estudios de transferencia génica y los efectos adversos graves han sido raros. Algunos de los estudios iniciales se caracterizaron por un exceso de optimismo y la falta de una crítica apropiada a los estudios preclínicos en animales; además, en algunos contextos no se apreciaba del todo que los estudios en animales son sólo una guía parcial sobre los perfiles de seguridad de los productos en seres humanos (p. ej., mutagénesis por inserción). La exuberancia inicial fue impulsada por muchos factores, incluido el intenso deseo de desarrollar tratamientos para enfermedades intratables hasta el momento, falta de comprensión de los riesgos y en algunos casos, conflictos de interés no descubiertos. Después ...

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