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INTRODUCCIÓN

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La lesión hepática es una posible consecuencia de cualquier xenobiótico, lo que incluye toxinas industriales, fármacos y cualquier medicamento complementario y alternativo (CAM, complementary and alternative medications). Entre los pacientes con insuficiencia hepática aguda, la causa más común es la lesión hepática inducida por fármacos y la evidencia de hepatotoxicidad detectada durante los estudios clínicos de desarrollo de fármacos, la razón más común por la que estos compuestos no alcanzan el estado de aprobación. La lesión hepática inducida por fármacos requiere de una anamnesis cuidadosa para identificar la exposición a los compuestos químicos utilizados en el trabajo o en el hogar, fármacos de prescripción o de venta sin receta y medicamentos verbales o complementos dietéticos. Los fármacos hepatotóxicos pueden ocasionar lesión directa del hepatocito, por ejemplo a través de radicales libres o compuestos metabólicos intermedios que causan peroxidación de la membrana lipídica y que ocasionan lesión de las células hepáticas. Un fármaco o sus metabolitos pueden activar componentes del sistema inmunitario innato o adaptativo, estimular vías de apoptosis o iniciar la lesión de las vías de expresión de bilis (fig. 361-1). La interferencia con las bombas de los conductos biliares puede permitir que los ácidos biliares endógenos se acumulen, ocasionando lesión hepática. A su vez, tales lesiones secundarias pueden causar necrosis de los hepatocitos, presión de los conductillos biliares, ocasionar colestasis o bloquear las vías de movimiento de lípidos, inhibir la síntesis de proteínas o alterar la oxidación mitocondrial de ácidos grasos, dando origen a acidosis láctica y acumulación intracelular de triglicéridos (que se expresa desde el punto de vista histológico como esteatosis microvesicular). En otros casos, los metabolitos de los fármacos sensibilizan a los hepatocitos a citocinas tóxicas. Las diferencias observadas entre los receptores susceptibles y no susceptibles de fármacos pueden ser atribuibles a haplotipos HLA que determinan la unión de términos relacionados con fármacos en la superficie celular, así como a polimorfismos en la elaboración de citocinas protectoras, que actúan por competencia, como se ha sugerido para la hepatotoxicidad por paracetamol (acetaminofeno) (véase adelante). Los mecanismos inmunitarios pueden incluir linfocitos citotóxicos o citotoxicidad celular mediada por anticuerpos. Además, se ha demostrado la participación de la activación de transportadores nucleares, como el receptor constitutivo de androstano (CAR) o en fechas más recientes, el receptor X de pregnano (PXR) en la inducción de hepatotoxicidad farmacológica.

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FIGURA 361-1.

Mecanismos potenciales de lesión hepática inducida por fármacos. El hepatocito normal puede verse afectado por fármacos a través de (A) alteración de la homeostasis intracelular de calcio que conduce a desensamble de fibrillas de actina en la superficie del hepatocito, dando origen a la formación de ampollas en la membrana celular, rotura y lisis celular; (B) alteración de los filamentos de actina cerca de los canalículos (porción especializada de la célula que causa la excreción biliar), lo que conduce a pérdida de los procesos vellosos e interrupción de las bombas transportadoras, como la proteína 3 ...

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