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INTRODUCCIÓN

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El sistema nervioso del ser humano es el órgano de la conciencia, del conocimiento, de la ética y del comportamiento; de las estructuras conocidas, es la más complicada. Una tercera parte de los 23 000 genes que codifican el genoma humano se expresa en el sistema nervioso. Todo cerebro maduro está compuesto por 100 000 millones de neuronas, varios millones de kilómetros de axones y dendritas y más de 1015 sinapsis. Las neuronas viven dentro de un denso parénquima de células de la neuroglia multifuncional que sintetizan mielina, mantienen la homeostasis y regulan las respuestas inmunitarias. Ante este trasfondo de complejidad, los logros de la neurociencia molecular han sido extraordinarios. En este capítulo se revisan temas escogidos de la neurobiología que ofrecen una base para la comprensión de los mecanismos fundamentales que subyacen en las enfermedades neurológicas.

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NEUROGENÉTICA

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El campo de la neurología se ha visto transformado por los conceptos modernos de genética molecular. Ahora es posible diagnosticar varios cientos de trastornos tanto neurológicos como psiquiátricos por medio de las pruebas genéticas (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/?db=GeneTests). La mayor parte de ellas representa mutaciones muy penetrantes que originan cuadros neurológicos poco comunes; otra posibilidad sería que constituyen causas monogénicas raras de fenotipos comunes. Ejemplos de esto último son las mutaciones de la proteína precursora de amiloide en la enfermedad familiar de Alzheimer; la proteína tau de microtúbulos (MAPT, microtubule-associated protein tau) en la demencia frontotemporal y la sinucleína alfa en la enfermedad de Parkinson. Estos descubrimientos han revestido extraordinaria importancia porque el gen mutado en el padecimiento familiar suele codificar una proteína que también participa en la patogenia (aunque no mutada) de la forma esporádica típica. El mecanismo común consiste en un procesamiento desordenado y, al final, en la agregación de la proteína, lo que conduce a la muerte celular (véase adelante “Agregación proteínica y neurodegeneración”).

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Existe optimismo acerca de que los trastornos genéticos complejos causados por combinaciones de factores genéticos y ambientales ya se hayan convertido en problemas tratables. En numerosos trastornos neurológicos complejos se han llevado a cabo estudios de asociación del genoma completo (GWAS, genome-wide association studies) y se han identificado varios cientos de variantes, de las cuales casi todas confieren un pequeño incremento (1.15 a 1.5 tantos) al riesgo de padecer la enfermedad. Los GWAS se basan en la hipótesis de la “enfermedad frecuente, variante frecuente”, puesto que examinan los posibles alelos de riesgo que son relativamente frecuentes (es decir, >5%) en la población general. Se han realizado más de 1 500 GWAS, en que se cuentan éxitos como la identificación de más de 110 alelos de riesgo de esclerosis múltiple (cap. 458). Además, cuando se utilizan herramientas de bioinformática, las variantes de riesgo se pueden alinear en vías biológicas funcionales para identificar mecanismos patógenos nuevos además de revelar heterogeneidad (es decir, vías distintas en individuos diferentes). No obstante estos éxitos, muchos genetistas experimentados ...

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