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METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA

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Los detalles del metabolismo de la bilirrubina se describen en el capítulo 42. Sin embargo, las hiperbilirrubinemias se entienden mejor si se les considera como alteraciones de aspectos específicos del metabolismo y transporte de la bilirrubina, lo que aquí se revisa de manera somera como se ilustra en la figura 303-1.

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Figura 303-1

Transporte hepatocelular de la bilirrubina. La bilirrubina unida a albúmina en la sangre sinusoidal pasa a través de las células endoteliales fenestradas para alcanzar la superficie del hepatocito y entra en la célula por medio de procesos de difusión facilitada y simple. Dentro de la célula se une a glutatión-S-transferasas y es conjugada por la bilirrubina UDP-glucuronosiltransferasa (UGT1A1) a monoglucurónidos y diglucurónidos, que son transportados en forma activa a través de la membrana canalicular hacia la bilis. ALB, albúmina; UCB, bilirrubina no conjugada (unconjugated bilirubin); UGT1A1, bilirrubina UDP-glucuronosiltransferasa; BMG, monoglucurónido de bilirrubina (bilirubin monoglucuronide); GST, glutatión-S-transferasa; MRP2, proteína asociada a multirresistencia a fármacos 2; BDG, diglucurónido de bilirrubina (bilirubin diglucuronide); BT, transportador de bilirrubina propuesto (bilirubin transporter).

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La bilirrubina es el producto final de la degradación del grupo hemo. Se ha observado que de 70 a 90% de ella proviene de la degradación de la hemoglobina de eritrocitos viejos. La bilirrubina producida en la periferia es transportada al hígado en el plasma; aquí, debido a la insolubilidad de la bilirrubina en soluciones acuosas, está fuertemente unida a la albúmina. En circunstancias normales, la bilirrubina abandona de manera rápida y eficaz la circulación, al ser extraída por los hepatocitos. Su transferencia de la sangre a la bilis comprende cuatro fases diferentes pero interrelacionadas (fig. 303-1):

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  1. Captación hepatocelular: la captación de la bilirrubina por el hepatocito sigue una cinética regulada por el portador. Se han señalado diversos transportadores de bilirrubina como “candidatos posibles”, pero no se ha identificado a la sustancia real.

  2. Unión intracelular: dentro del hepatocito, la bilirrubina es mantenida en solución al unirse como ligando (no sustrato) a algunas de las glutatión-S-transferasas, antes denominadas ligandinas.

  3. Conjugación: la bilirrubina es conjugada con una o dos fracciones de ácido glucurónido por acción de una difosfato de uridina (UDP, uridine diphosphate)-glucuronosiltransferasa, para formar monoglucurónido y diglucurónido de bilirrubina, respectivamente. En la conjugación se rompe el enlace de hidrógeno interno que reduce la solubilidad de la bilirrubina en las soluciones, y los conjugados de glucurónido resultantes son muy solubles en agua. La conjugación es indispensable para la excreción de bilirrubina a través de la membrana del conductillo hepático y de ahí a la bilis. Las UDP-glucuronosiltransferasas han sido clasificadas en familias génicas con base en el grado de homología entre mRNA de diversas isoformas. Las variantes que conjugan la bilirrubina y otros sustratos han sido llamadas familia UGT1; son expresadas a partir de un ...

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