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INTRODUCTIÓN

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La inhalación, ingestión o administración parenteral de muchos fármacos y productos químicos pueden causar lesión hepática. Algunos de estos productos son sustancias tóxicas industriales (p. ej., tetracloruro de carbono, tricloroetileno y fósforo amarillo), octapéptidos termoestables bicíclicos tóxicos de determinadas especies de Amanita y Galerina (envenenamiento por setas hepatotóxicas) y lo que es más frecuente, medicamentos administrados para tratar algunas enfermedades. La lesión inducida por fármacos es la causa de la mayor parte de los casos de insuficiencia hepática aguda, y la hepatotoxicidad de muchos fármacos nuevos es el motivo por el que se abandona su desarrollo. Es fundamental interrogar con detalle a todo paciente con ictericia o alteraciones de la bioquímica hepática sobre el posible contacto con productos químicos en el trabajo o en casa, sobre el uso de fármacos que se venden con o sin prescripción médica y de plantas medicinales o medicina alternativa. Los productos hepatotóxicos dañan al hepatocito de manera directa, por ejemplo, a través de un radical libre o un producto intermedio del metabolismo que causa peroxidación de los lípidos de la membrana y lesiona a la célula. Otra posibilidad es que el fármaco o alguno de sus metabolitos distorsionan la membrana celular u otras molécu-las de la célula, bloquean vías bioquímicas o alteran la integridad celular (fig. 305-1). La interrupción de las bombas de los canalículos biliares permite la acumulación de ácidos biliares endógenos, que lesionan al hígado. Estas lesiones, a su vez, producen necrosis de los hepatocitos; lesionan los conductos biliares y provocan colestasis, o bloquean las vías en las que se desplazan los lípidos, inhiben la síntesis de proteínas o alteran la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos y causan la acumulación de triglicéridos (lo que se expresa en términos histológicos en esteatosis microvesicular). En algunos casos, el fármaco sensibiliza a los hepatocitos lábiles a ciertas citocinas tóxicas, y las diferencias entre receptores sensibles e insensibles al fármaco se pueden atribuir a polimorfismos en la elaboración de citocinas protectoras que compiten, como se sugirió en el caso de los efectos hepatotóxicos del paracetamol (véase más adelante en este capítulo). Se ha postulado que la lesión hepática gobernada por factores inmunitarios representa otro mecanismo de los efectos tóxicos farmacológicos (véase más adelante en este capítulo). Además, se ha demostrado que la activación de los transportadores nucleares, como el receptor de androstano constitutivo (CAR, constitutive androstane receptor), participa en la inducción de los efectos hepatotóxicos de los fármacos.

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Figura 305-1

Posibles mecanismos de la lesión hepática inducida por fármacos. Los fármacos pueden afectar a los hepatocitos normales por: A. la pérdida de la homeostasis intracelular de calcio que origina el desensamblado de las fibrillas de actina en la superficie del hepatocito, con lo cual surgen vesículas de la membrana celular, rotura y lisis de la célula; B. la rotura de los filamentos de actina junto al conductillo (la porción especializada de las células encargadas de la excreción de bilis) que hace ...

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