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INTRODUCCIÓN

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El sistema nervioso del ser humano es el órgano de la conciencia, del conocimiento, de la ética y del comportamiento; de todas las estructuras conocidas, es la más complicada. Una tercera parte de los 23 000 genes que codifican el genoma humano se expresan en el sistema nervioso. Todo cerebro maduro está compuesto por 100 000 millones de neuronas, varios miles de millones de axones y dendritas y más de 1015 sinapsis. Las neuronas viven dentro de un denso parénquima de células de la neuroglia multifuncional y sintetizan mielina, mantienen la homeostasis y regulan las respuestas inmunitarias. Ante este trasfondo de complejidad, los logros de la neurociencia molecular han sido extraordinarios. En este capítulo se revisan temas escogidos de la neurobiología que ofrecen una base para la comprensión de los mecanismos fundamentales que subyacen en las enfermedades neurológicas.

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NEUROGENÉTICA

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El campo de la neurología se ha visto transformado por los conceptos modernos de genética molecular. Se han identificado más de 350 genes que causan enfermedades y se ha hecho una cartografía genética de más de 1 000 enfermedades neurológicas en varios cromosomas. Ahora es posible diagnosticar varios cientos de trastornos tanto neurológicos como psiquiátricos por medio de las pruebas genéticas (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/?db=GeneTests). La mayor parte de ellas representan mutaciones muy penetrantes que originan cuadros neurológicos raros; otra posibilidad sería que constituyen causas monogénicas raras de fenotipos comunes. Ejemplos de esto último son las mutaciones de la proteína precursora de amiloide en la enfermedad familiar de Alzheimer; la proteína tau de microtúbulos (MAPT, microtubule-associated protein tau) en la demencia frontotemporal y la sinucleína alfa en la enfermedad de Parkinson. Estos descubrimientos han revestido extraordinaria importancia porque el gen mutado en el padecimiento familiar suele codificar una proteína que también participa en la patogenia (aunque no mutada) de la forma esporádica típica. El mecanismo común consiste en un procesamiento desordenado y, al final, en la agregación de la proteína, lo que conduce a la muerte celular (véase “Agregación proteínica y neurodegeneración”, después en este capítulo).

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Hay un gran optimismo porque enfermedades genéticas complejas, causadas por combinaciones de factores hereditarios y ambientales, se volvieron problemas tratables. En numerosos trastornos neurológicos complejos se han llevado a cabo estudios de asociación del genoma completo (GWAS, genome-wide association studies) y se han identificado varios cientos de variantes, de las cuales casi todas confieren un pequeño incremento (1.15 a 1.5 tantos) al riesgo de padecer la enfermedad. Los GWAS se basan en la hipótesis de la “enfermedad frecuente, variante frecuente”, puesto que examinan los posibles alelos de riesgo que son relativamente frecuentes (es decir, >5%) en la población general. Hasta la fecha se han realizado más de 1 000 GWAS, en que se cuentan éxitos como la identificación de más de 50 alelos de riesgo de esclerosis múltiple. Además, cuando se utilizan herramientas de bioinformática, las variantes de riesgo se pueden alinear en vías biológicas ...

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