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El paracetamol es un analgésico de libre dispensación, ampliamente usado, que puede conducir a insuficiencia hepática aguda caracterizada por necrosis hepática centrolobulillar. De hecho, su toxicidad es la causa aislada más importante de insuficiencia hepática aguda en EE.UU. y se asocia con una mortalidad significativa. La respuesta tóxica al paracetamol se inicia por un metabolito altamente reactivo generado por el sistema del citocromo p450, que a su vez produce una depleción de los niveles hepáticos de glutatión. El metabolito tóxico también se une a proteínas celulares, lo que tiene como resultado reacciones de tensión oxidativa y daños mitocondriales así como alteraciones en el DNA.

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Parece que los mediadores inflamatorios liberados cor las células inflamatorias no parenquimatosas del hígado participan en la progresión de la hepatotoxicidad del paracetamol. Liu et al. (2004) han estudiado el papel de las abundantes células asesinas naturales (NK, del inglés natural killer) y de las células asesinas naturales con receptores de células T (NKT) en las lesiones hepáticas inducidas por paracetamol.

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La abundancia de células NK y NKT es, junto con la presencia de células T convencionales, una característica única del hígado. Ambos tipos de células constituyen alrededor del 25-40% de los leucocitos aislados del hígado. Las NK son los principales linfocitos de la respuesta inmunitaria innata. Mediante la producción de citoquinas/quimioquinas y la lisis citotóxica de células transformadas actúan como primera línea de defensa contra ciertos patógenos y tumores antes del desarrollo de la respuesta inmunitaria adaptativa. Las células NKT representan una subpoblación única de linfocitos que coexpresan receptores de la línea NK (p. ej., NK1.1) así como un repertorio de receptores de células T restringidas. La abundancia de células NK y NKT en el hígado apunta a que son células con una función importante en este órgano. Se pueden activar para producir actividad citotóxica, que a su vez tiene como resultado niveles elevados de interferón γ (IFNγ).

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Los autores informan acerca del papel de las células NK y NKT en la respuesta inmunitaria innata y la lesión hepática en ratones tratados con paracetamol. Mediante la depleción de ambos tipos celulares con los anticuerpos adecuados mostraron que ambas células desempeñan un papel crucial en la determinación de la progresión y gravedad de las lesiones hepáticas inducidas por paracetamol. Este papel incluye (1) la secreción de IFNγ, (2) la modulación de la producción de quimioquinas y (3) el reclutamiento de células inflamatorias en el parénquima hepático. También demostraron que el sistema de ligando de Fas/Fas (FasL) participa en el desarrollo de la lesión hepática inducida por paracetamol.

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Después de los efectos hepatocelulares producidos por el paracetamol (tal como la unión covalente a las proteínas y la depleción de glutatión), parece que el sistema inmunitario innato hepático desempeña un papel fundamental en la determinación de la progresión y la gravedad de la hepatotoxicidad inducida por paracetamol.

Liu Z-X et al: Innate immune system plays ...

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