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En el cáncer diferenciado de la glándula tiroides se ha descrito un número elevado de alteraciones genéticas (cap. 320). Por ejemplo, en el cáncer papilar tiroideo se han observado diversas reorganizaciones del RET y en el cáncer folicular de la glándula tiroides se produce reorganización de PAX8-PPARg1. Además de estas y otras alteraciones moleculares, en varios estudios recientes se ha descubierto que la BRAF desempeña un papel importante en la patogenia del cáncer papilar de tiroides.

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La BRAF es una de las tres isoformas de la serina/treonina quinasa, RAF. La vía de señalización RAS-RAF-MEK-ERK regula diversas respuestas celulares a señales extracelulares. En respuesta a estímulos mitógenos procedentes de factores de crecimiento, hormonas y citoquinas, la RAS (del grupo de proteínas G) se une a la RAF y la activa, lo que desencadena la secuencia de fosforilación y activación de las proteínas quinasas MEK y ERK en posición proximal. Esta cascada media varias funciones biológicas tales como la proliferación, la migración, la diferenciación y la apoptosis de las células.

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A nivel estructural, la BRAF está compuesta por dos dominios reguladores altamente conservados en el extremo amino (CR1 y CR2) que inhiben la actividad de la BRAF quinasa, y un dominio proteína quinasa en el extremo carboxi (CR3). El dominio CR1 se une a la RAS y desencadena la translocación de la misma a la membrana celular y la activación de la función quinasa.

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En numerosos cánceres humanos se ha descrito la existencia de alteraciones genéticas de la vía RAS-ERK. Recientemente, las mutaciones en la activación en la BRAF han emergido como la alteración genética más frecuente en el cáncer papilar de la glándula tiroides (Kimura et al., 2003). Alrededor del 50% de los cánceres papilares esporádicos en adultos poseen una mutación puntual específica en los nucleótidos 1796 en la que la valina se convierte en glutamato (V600E) (Fukushima et al., 2003). Esta mutación activa de forma constitutiva la BRAF mediante la rotura de una interacción molecular existente entre el bucle rico en glicina (unión a ATP) y el segmento de activación, que normalmente mantiene la BRAF en una conformación inactiva (Wan et al., 2004).

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Recientemente, Ciampi et al. (2005) describieron una inversión paracéntrica del cromosoma 7 [inv (7) (q21-22q34)], que forma un oncogén quimérico en el que el extremo amino (N) del gen de la proteína de anclaje 9 A-quinasa (AKAP9) está fusionado con la región carboxi (C) terminal de la BRAF. Dado que la proteína de fusión AKAP9-Braf carece de los dominios reguladores del extremo N, cuya pérdida tiene como resultado la activación constitutiva de la BRAF quinasa. La caracterización funcional de las proteínas AKAP9-BRAF quimérica y la V600E BRAF mutante in vitro demuestra que ambas proteínas exhiben una actividad quinasa elevada, donde la proteína de fusión muestra una actividad ligeramente superior a la que presenta la proteína mutante. Además, la AKAP9-BRAF y la BRAF mutante inducen la transformación de las células NIH3T3 que se ...

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