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Después del SIDA, la tuberculosis es la segunda causa de muerte por infección. El aumento de las resistencias a los fármacos ha complicado su tratamiento. Andires et al. (2005) describen una nueva clase de fármacos antimicrobianos que parece prometedora para el tratamiento de las infecciones micobacterianas.

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Los investigadores seleccionaron prototipos de distintas series químicas para identificar sustancias con actividad frente a las micobacterias. Las diarilquinolonas (DARQ), representadas por el compuesto más activo de dicha clase, R207910, mostraron actividad bactericida tanto frente a Mycobacterium tuberculosis (MTB) como frente a las micobacterias atípicas, entre ellas el complejo Mycobacterium avium. Las DARQ no están relacionadas con fluoroquinolona ni con ningún otro fármaco de tipo quinolina (p ej., mefloquina) y no actúan sobre la DNA girasa. Su efectividad frente a las cepas de MTB pansensibles o multirresistentes es similar y no muestra resistencias cruzadas con otros fármacos. Su actividad microbicida se limita a las micobacterias. En el caso de R207910, la eliminación de las micobacterias es proporcional al tiempo más que a la concentración. En los experimentos de selección, la resistencia surge en proporciones similares las descritas para rifampicina: 1 en 10-7 a 10-8 microorganismos. Se secuenciaron las mutantes resistentes y los experimentos indicaron que R207910 inhibe la bomba de protones de la ATP sintetasa de las MTB.

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Experimentos efectuados en ratones a los que se administró R207910 demostraron una absorción oral rápida; una amplia distribución en los tejidos, incluidos los pulmones y el bazo, y semividas de 43.7 a 64 horas en el plasma y de 28.1 a 92 horas en los tejidos. La dosis bactericida mínima fue parecida a la dosis efectiva mínima, hallazgo que confirma una actividad proporcional al tiempo. Estos estudios en ratones indicaron que la actividad de R207910 es comparable o superior a la de isoniazida. La adición del fármaco al protocolo de primera línea consistente en rifampicina, isoniazida y pirazinamida mejoró la eliminación de MTVB. La sustitución de cualquiera de estos tres fármacos por R207910 también mejoró la erradicación. Los primeros estudios farmacodinámicos en el ser humano mostraron que R207910 se absorbe bien tras su administración oral, tiene una semivida efectiva de 24 horas y alcanza concentraciones medias superiores a las necesarias para la actividad bactericida máxima en ratones. En conjunto, la tolerancia de R207910 fue buena.

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Las DARQ son una nueva y prometedora clase de fármacos para el tratamiento de las MTB y de otras micobacterias, incluidas las cepas resistentes a otros agentes. Además de una actividad excelente, su farmacocinética indica que puede no ser necesario administrar dosis diarias. Estudios posteriores definirán la eficacia del fármaco y su importancia en el tratamiento de las infecciones micobacterianas.

Andries K et al: A diarylquinoline drug active on the ATP synthase of Mycobacterium tuberculosis. Science 307:223, 2005  [PubMed: 15591164]

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