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Los tratamientos dirigidos que interfieren con vías de señalización esenciales han comenzado a encontrar su puesto en la terapéutica del cáncer. Imatinib inhibe la abl cinasa activada por la translocación en la leucemia mieloide crónica y gefitinib y erlotinib inhiben el crecimiento de las neoplasias pulmonares que contienen mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, del inglés, epidermal growth factor receptor). Aunque sólo una pequeña fracción de los cánceres de pulmón no microcíticos muestran ese perfil molecular y, en general, son de tipo histológico broncoalveolar, las respuestas pueden ser de larga duración. Sin embargo, el estudio de los tumores que progresaron con el tratamiento con gefitinib tras un período de control de la enfermedad reveló que al menos uno de los mecanismos de resistencia a los inhibidores del EGFR es el desarrollo de mutaciones secundarias (se considera que la mutación activadora es la primaria) que dificultan la unión entre el fármaco y su diana.

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Kobayashi et al. (2005) obtuvieron tejido tumoral de un paciente que había mostrado una remisión completa durante 2 años con gefitinib, pero cuyo tumor progresó posteriormente a pesar del mantenimiento de la terapéutica. Secuenciaron el gen EGFR en el tumor resistente y encontraron la mutación activadora original y, además, una mutación treonina a metionina en la posición 790. La segunda mutación se encuentra en el dominio cinasa de la molécula y estudios posteriores, en los que se emplearon células en las que se había introducido un gen EGFR con la misma alteración en la posición 790, demostraron el desarrollo de resistencia tanto a gefinitib como a erlotinib, porque ninguno de ambos agentes se unía a las moléculas mutadas

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Se ha visto que el desarrollo de mutaciones secundarias del gen diana con capacidad para alterar la unión del fármaco es también uno de los mecanismos de resistencia a imatinib, otro inhibidor de la tirosina cinasa utilizado en la leucemia mieloide crónica. Parece muy probable que el estudio de otros pacientes con reactivaciones tumorales confirme esta descripción de un solo caso y que la inestabilidad genética de los cánceres de lugar al desarrollo de resistencias a muchos o a todos los fármacos más inteligentemente desarrollados. Las estrategias para superar la aparición de resistencias consisten en atacar a otros pasos de la misma vía de señalización y desarrollar sistemas que interfieran con la maquinaria de reparación del DNA tumoral propenso a los errores, que es la que conduce a estas mutaciones adaptativas. Sin embargo, por el momento no se dispone de herramientas terapéuticas que hagan posible estas estrategias.

Kobayashi S et al: EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 352:786, 2005  [PubMed: 15728811]

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