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El mantenimiento de una homeostasis normal del agua depende de la ingestión de agua, que está regulada por la sed, y de la excreción urinaria de agua libre, que está regulada principalmente por una secreción adecuada de vasopresina arginina (AVP) en la hipófisis posterior. A nivel celular, la AVP ejerce su efecto antidiurético uniéndose al receptor 2 de la AVP (AVPR2), un receptor acoplado a la proteína G (GPCR), que se expresa en la membrana laterobasal de las células de los túbulos colectores de la corteza renal. La activación por un ligando de los receptores AVPR2 estimula las vías intracelulares que promueven la inserción de los canales de agua acuoporina 2 en la membrana apical de los túbulos colectores (véase fig. 319-2 en Harrison PMI 16ª). De este modo, aumenta de forma transitoria la permeabilidad al agua, produciendo un efecto anidiurético.

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Los trastornos clínicos de la homeostasis del agua son relativamente frecuentes. Las alteraciones de la concentración de la orina que se asocian con la diabetes insípida pueden deberse a una deficiencia de AVP o a mutaciones inactivadoras de los genes AVPR2 o acuoporina. Por otra parte, el SIADH, un trastorno caracterizado por una hiponatremia hipoosmótica normovolémica, se debe a una liberación no fisiológica de AVP (con múltiples causas), que provoca una alteración de la excreción renal de agua libre.

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Feldman et al. (2005) comunicaron el caso de dos lactantes con hiponatremia hipoosmótica euvolémica sintomática, un cuadro clínico y bioquímico sugestivo de SIADH. Los niveles séricos de AVP de los lactantes eran, sin embargo, indetectables. Los autores defendieron la hipótesis de que mutaciones activadoras del gen AVPR2 podrían explicar este síndrome. El análisis de la secuencia del DNA del gen AVPR2 de estos niños reveló la existencia de mutaciones de sentido equivocado en el codon 137 (la arginina 137 convertida en homocisteína o leucina; R137C y R137L). La madre de uno de los lactantes era heterocigota para la mutación R137C, lo que sugería una transmisión en la línea germinal del alelo mutado ligada al cromosoma X. La madre del segundo lactante era homocigota para la secuencia normal, lo que sugería una mutación de novo en la línea germinal en el gen AVPR2 de este lactante. Los estudios funcionales han demostrado que las mutaciones R137C y R137L actúan produciendo una activación constitutiva del receptor, incluso en ausencia del ligando. Estos datos proporcionan una explicación molecular verosímil de la prestación clínica con hiponatremia y aumento de la osmolalidad urinaria de estos lactantes.

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Curiosamente, se ha descrito una mutación inactivadora de este mismo residuo R137H en personas con diabetes insípida nefrogénica. El residuo de arginina normal en esta localización es parte de un motivo altamente conservado en los GPCR, que consta de tres aminoácidos (DRY/H) en la unión del tercer dominio transmembrana y en el segundo bucle intracelular. El residuo de arginina es invariable y parece resultar fundamental para una correcta función del receptor. El ...

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