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La policitemia vera, la mielofibrosis y la trombocitosis esencial son trastornos mieloproliferativos caracterizados por una producción excesiva de eritrocitos, fibroblastos de la médula ósea y plaquetas, respectivamente. Algunos investigadores han propuesto estos trastornos guardan relación con células hematopoyéticas progenitoras que son hipersensibles a las señales de las citocinas locales. Dos grupos de investigadores siguiendo enfoques distintos han identificado una mutación activadora en una importante cinasa de la transducción de señales de citocinas, la JAK2, como una característica común de muchos procesos mieloproliferativos.

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James et al. (2005) enfocaron el problema desde la perspectiva de la biología celular. Estos investigadores observaron que disminuyendo los niveles de la función de la JAK2 inhibían la formación de colonias eritroides en las células de la médula ósea de pacientes con policitemia vera. Este dato les indujo a buscar mutaciones en el gen. Estos autores encontraron una sustitución de valina por fenilalanina en el aminoácido 617 en 40 de 45 pacientes con policitemia vera (88%). Esta mutación se localiza en un dominio de la enzima asociada con la autoinhibición de la actividad de la cinasa. De este modo, la mutación origina un exceso de señalización. Estos autores estudiaron también pacientes con otros procesos mieloproliferativos: se encontró la misma mutación en 3 de 7 pacientes (43%) con mielofibrosis y en 9 de 21 pacientes (43%) con trombocitosis esencial.

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Kralovics et al. (2005) enfocaron el problema desde un punto de vista genético. Muchos síndromes mieloproliferativos se asocian con pérdida de la heterocigosidad el cromosoma 9p. Estos investigadores secuenciaron este gen en pacientes con pérdida de heterocigosidad en el 9p y detectaron una transversión G-por-T en la posición 617 del JAK2 que daba lugar a una sustitución de valina por fenilalanina, la misma alteración V617F que encontraron James et al. Los investigadores encontraron la mutación en 83 de 128 pacientes con policitemia vera (65%), 13 de 23 pacientes con mielofibrosis (65%) y en 21 de 92 pacientes con trombocitosis esencial (23%). Estos autores compararon las características clínicas de los pacientes con y sin mutaciones del JAK2. Los pacientes con mutaciones parecían tener más complicaciones (fibrosis secundaria, hemorragia, complicaciones tromboembólicas), y 4 de 5 pacientes que progresaron a leucemia aguda tenían mutaciones.

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El hallazgo de esta mutación por varios grupos simultáneamente resulta interesante. No obstante, aún no se explica cómo este defecto monogénico da lugar a manifestaciones clínicas tan diversas y, al menos, a tres enfermedades diferentes.

James C et al: A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature 434:1144, 2005  [PubMed: 15793561]
Kralovics R et al: A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med 352:1779, 2005  [PubMed: 15858187]

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