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La deficiencia familiar de glucocorticoides (FGD, del inglés familial glucocorticoid deficiency) es un trastorno autosómico recesivo que se caracteriza por una deficiencia aislada de glucocorticoides, un aumento de los niveles de adrenocorticotropina (ACTH) y el mantenimiento de la función mineralocorticoide. La enfermedad resulta de una resistencia a la acción de la ACTH sobre la corteza suprarrenal. Las personas con FGD suelen presentar hipoglucemia al nacer, o al final de la primera infancia, con hiperpigmentación y transitoriamente un crecimiento acelerado. Las mutaciones del receptor de la ACTH (receptor de la melanocortina 2, MC2R) son responsables de ˜25% de los casos de FGD; los casos de FGD sin mutaciones del MC2R se conocen como FGD de tipo 2 (FGD-2), pero su causa o causas se desconocen.

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Metherell et al. (2005) han identificado recientemente una nueva causa genética de la FGD-2. Utilizando análisis de ligamiento en una familia endogámica, localizaron un gen candidato en el cromosoma 21q22.1 (con altos niveles de expresión en la corteza suprarrenal) que codifica una proteína simple de dominio transmembrana conocida como proteína accesoria del receptor 2 de la melanocortina (MRAP). El análisis mutacional del MRAP en miembros de la familia original, así como en probandos de otras 104 familias con FGD-2 confirmada, reveló una alta proporción de mutaciones homocigotas de sentido equivocado en el gen MRAP. La implicación de las mutaciones en el MRAP como causa de la FGD-2 se vio apoyada por el dato de que en todas las familias afectadas las alteraciones se habían cosegregado con la enfermedad.

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Análisis funcionales previos del MC2R en células heterólogas in vitro habían demostrado que el MC2R solamente llega a la membrana plasmática cuando se expresa en células de origen suprarrenal, sugiriendo que este receptor puede necesitar un factor accesorio específico. Según la hipótesis de que el MRAP podría servir como tal proteína accesoria, los investigadores estudiaron si el MRAP podría formar un complejo con el MC2R. Los estudios de coinmunoprecipitación confirmaron que las dos proteínas interactúan y se localizan ambas en el retículo endoplásmico y en la membrana plasmática. Además, en muchos tipos de células es necesaria la expresión del MRAP para que actúe el MC2R. Estos datos apoyan el concepto de que el MRAP es importante para el procesamiento, tráfico y función del MC2R.

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La identificación de mutaciones en el MRAP como causa de la FGD-2 y la caracterización molecular de su interacción con el MC2R define un importante y nuevo mecanismo de resistencia a la ACTH. Dada la naturaleza ubicua en los órganos endocrinos de los receptores asociados a la proteína G, es posible que unos mecanismos similares puedan producir o contribuir a situaciones de resistencia hormonal en otros sistemas de receptores.

Metherell LA et al: Mutations in MRAP, encoding a new interacting partner of the ACTH receptor, cause familial glucocorticoid deficiency type 2. Nat Genet 37:166, 2005  [PubMed: 15654338]

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