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Numerosas publicaciones indican cómo ciertos factores genéticos contribuyen de forma significativa a la patogenia de la enfermedad de Crohn y se han identificado varios loci de susceptibilidad, como los denominados IBD1-8. La caracterización de los IBD1 puso de manifiesto que aproximadamente una tercera parte de los pacientes con enfermedad de Crohn tiene mutaciones de pérdida de función en el gen CARD15, también conocido por su dominio 2 de oligomerización de fijación de núcleotidos (NOD2). NOD2 es un receptor intracelular del dipéptido de muramilo, un componente del peptidoglicano bacteriano. La presencia de mutaciones del NOD en la enfermedad de Crohn es compatible con el concepto de que en la patogenia de esta enfermedad son importantes ciertas respuestas defectuosas a las bacterias de la luz intestinal.

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 Se ha encontrado expresión del NOD2 en los monocitos y en las células de Paneth, que son células epiteliales secretoras de las criptas intestinales. Las células de Paneth sintetizan y secretan determinados péptidos antimicrobianos, como las defensinas α humanas 5 y 6 (HD5 y HD6).

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Wehkamp et al. (2005) han evaluado recientemente la hipótesis de que una disminución de la expresión de las defensinas α compromete las defensas de las mucosas y predispone a padecer una enfermedad de Crohn del íleon. Estos autores comunicaron que los pacientes con enfermedad de Crohn del íleon presentan una reducción de la actividad antibacteriana en sus extractos de mucosa intestinal. Estas muestras de intestino humano mostraron también una disminución de la expresión de las defensinas α. Esta disminución fue independiente del grado de inflamación en las muestras anatomopatológicas; sin embargo, no se observó ni en la enfermedad de Crohn del colon ni en la colitis ulcerosa. Se estudió la consecuencia funcional de los niveles de expresión de las defensinas α mediante un modelo de ratón transgénico en el que la disminución de los niveles de defensina α era comparable a la observada en la enfermedad de Crohn. La disminución de la expresión de las defensinas α en estos ratones se acompañó de un pronunciado cambio en los microorganismos propios de la luz intestinal y en su fijación al epitelio de la mucosa.

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Estos autores proponen la hipótesis de que una disminución de las defensinas α de las células de Paneth debilita las defensas antimicrobianas de la mucosa del íleon y conduce a los cambios en la composición de las bacterias de la luz y la superficie intestinales que han sido observados por otros. Finalmente, las alteraciones en la composición de la flora intestinal pueden promover la invasión bacteriana de la mucosa y, con ella, la inflamación crónica típica de la enfermedad de Crohn del íleon. Sus hallazgos sugieren que los tratamientos dirigidos  a restaurar en la mucosa intestinal el equilibrio huésped-microorganismo podrían ser superiores a los que suprimen de forma general la inflamación y la inmunidad adaptativa.

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Wehkamp J et al: Reduced Paneth cell a-defensins in ileal Crohn’s disease. Proc Natl Acad Sci USA 102:18129, 2005  [PubMed: 16330776]

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