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El imatinib, diseñado para interferir en el producto del oncogén bcr-abl generado por la translocación t(9;22), ha supuesto un avance significativo en oncología. No sólo es muy eficaz en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, consiguiendo respuestas en la mayoría de los pacientes (algunas muy duraderas), sino que se ha convertido en el modelo para atacar selectivamente a determinadas enzimas aberrantes de las células cancerosas. No obstante, incluso en los pacientes que responden bien al imitanib se detecta enfermedad residual mediante técnicas de PCR, y un número cada vez más elevado de pacientes recaen tras remisiones inducidas por el imitanib. Se han descrito varios mecanismos de resistencia, como la amplificación génica; sin embargo, los más frecuentes son las mutaciones puntuales en el dominio de las cinasas que alteran los residuos a los que se une el imitanib o las mutaciones puntuales adyacentes al dominio de las cinasas que desestabilizan la conformación inactiva de la enzima a la que se une el fármaco.

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En respuesta a estos mecanismos de resistencia, se han desarrollado nuevos inhibidores que se unen al bcr-abl incluso en presencia de mutaciones que alteran la unión del imatinib. El dasatinib es el primero de estos fármacos, objeto de aprobación acelerada por parte de la FDA. Como el imatinib, el dasatinib es un fármaco de administración oral. Sin embargo, tiene una gama particular de especificidad por cinasas que comprende la familia src, c-kit y PDGFR-beta. Su eficacia se ha demostrado en cuatro estudios de un solo brazo (uno de los cuales ha sido publicado; véase Talpaz et al., 2006) con pacientes tratados previamente de forma agresiva y afectados por alguna forma de leucemia con cromosoma Filadelfia (Ph’ +), ya fuera leucemia mieloide crónica, una fase acelerada, de transformación blástica o de enfermedad crónica, o con leucemia linfoide aguda Ph’ +.

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La dosis de dasatinib fue de 70 mg dos veces al día por vía oral. Se trató a un total de 445 pacientes, el 82% de los cuales había mostrado resistencia al imatinib y el 18%, efectos adversos intolerables por imatinib. La mayor tasa de respuesta citogenética en la leucemia mieloide crónica fue del 45%. Una respuesta hematológica importante fue el objetivo primario para las otras formas de la enfermedad, y se alcanzó en el 59% de los pacientes en la fase acelerada, el 32% de los pacientes en transformación blástica (con respuestas similares en la enfermedad mieloide y en la linfoide), y en el 42% de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda Ph’ +. No se definió la duración de la respuesta para la fase crónica, la fase acelerada ni la de transformación blástica mieloide. Sin embargo, la mediana de duración de la respuesta en los pacientes en crisis blástica linfoide fue de aproximadamente 4 meses, y de aproximadamente 5 meses en los casos de leucemia linfoblástica aguda Ph’ +.

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Los efectos tóxicos consistieron en síntomas gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal), síntomas constitucionales (fiebre, cefalea, cansancio, anorexia) y mielosupresión. También produce en algunos pacientes edema y derrame pleural.

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El dasatinib fue eficaz en todas las ...

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