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Las causas genéticas del hipogonadismo hipogonadotrópico (HH) son de 5 a 10 veces más frecuentes en el sexo masculino. Generalmente, el HH está producido por una deficiencia de GnRH, como demuestra el hecho de que la administración pulsátil de GnRH puede restaurar la secreción hipofisaria de gonadotropinas. No todos, pero muchos pacientes con HH tienen anosmia, o ausencia del sentido del olfato (síndrome de Kallmann), lo que refleja el origen embrionario común del tracto olfatorio y las neuronas productoras de GnRH.

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En 1991, el gen KAL1, que codifica una molécula de adhesión neuronal, la anosmina, fue el primer gen identificado como causa del síndrome de Kallmann (Franco et al., 1991; Legouis et al., 1991). Inicialmente, se pensó que las mutaciones en el gen KAL1 ligado al cromosoma X podrían explicar la mayoría de los casos de este trastorno, pues el producto génico de KAL1 afecta a la migración de las células precursoras tanto de las neuronas productoras de GnRH como del tracto olfatorio. Sin embargo, diversos árboles genealógicos con patrones de trasmisión autosómica, dominante y recesiva han sugerido la participación de otros genes. En los últimos 15 años, se identificado un inesperado número de causas genéticas de deficiencia de gonadotropinas (Jameson, 2007; Cadman et al., 2007) (fig. 1). Estas causas comprenden defectos genéticos en: 1) la migración y función de las neuronas de GnRH (KAL1, FGFR1, NELF, PROK2, PROKR2); 2) los factores que regulan la síntesis y liberación de GnRH (GPR54, SF1, DAX1, LEP, LEPR); 3) la respuesta hipofisaria a la GnRH (GNRHR); y 4) la biosíntesis de gonadotropinas (LHB, FSHB, SF1, DAX1).

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Un artículo reciente de Pitteloud et al. (2007) ha identificado mutaciones de pérdida de función en el gen PROKINETICIN 2 (PROK2), que codifica un péptido secretado que también regula el desarrollo y la migración del tracto olfatorio y de los progenitores de las neuronas de GnRH. Las mutaciones recesivas del PROK2 producen hipogonadismo hipogonadotrópico tanto en varones como en mujeres. En otro estudio reciente, Dode et al.  (2006) han identificado mutaciones heterocigotas del PROK2 en pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico. Cabe destacar que no se han encontrado mutaciones en el KAL1 ni en el PROKR2 en las personas con mutaciones heterocigotas del PROK2, lo que sugiere que estas personas pueden albergar mutaciones no detectadas en el PROK2 o en otros genes de la vía que gobierna el desarrollo de las neuronas de GnRH. Estos autores han identificado también varias mutaciones en el PROKR2 (Dode et al., 2006), un gen que codifica el receptor de la procineticina 2. En combinación con las mutaciones de otros genes conocidos (KAL1, FGFR1, NELF, GPR54) que se asocian con deficiencia aislada de GnRH, los genes candidatos actuales responden sólo del 30% de los casos, lo que indica que aún tienen que descubrirse otros genes.

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En los pacientes con HH idiopático se han identificado también mutaciones combinadas en genes que intervienen en la vía de ...

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