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Las tiazolidindionas (TZD) han estado disponibles para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 (T2DM) durante más de un decenio; en 1994, la troglitazona fue la primera TZD autorizada, para ser retirada del mercado posteriormente, en 1997, por hepatotoxicidad; en la actualidad, se dispone para uso clínico de rosiglitazona y pioglitazona, ninguna de las cuales tiene hepatotoxicidad asociada.

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MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTO SOBRE LA GLUCEMIA

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Las TZD son fármacos sensibilizadores a la insulina que activan el receptor nuclear γ activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-γ), presente en una amplia gama de tejidos y que, a su vez, regula la transcripción génica. Las TZD aumentan fundamentalmente la captación de glucosa por el músculo esquelético, con escasa supresión de la producción hepática de glucosa y poco riesgo de hipoglucemia. Por término medio, el tratamiento con TZD reduce la hemoglobina glicosilada (HbA1c) en ~ 1-1.5%.

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CONSIDERACIONES CARDIOVASCULARES

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El receptor PPAR-γ está presente en las células del endotelio vascular y del músculo liso, en las células inflamatorias y en los miocitos cardiacos, atrayendo mucho interés e investigación sobre los posibles efectos cardiovasculares de las TZD. A pesar de la extensa experiencia clínica con estos fármacos, sus efectos cardiovasculares, positivos y negativos, están por revelar (McGuire e Inzucchi, 2008). Se discutirá un resumen de estas observaciones y de sus implicaciones clínicas, categorizadas ampliamente en efectos sobre a) vasculopatía ateroesclerótica y b) insuficiencia cardiaca.

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EFECTOS VASCULARES

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En el Cuadro 1 se resumen las observaciones preclínicas de efectos favorables de las TZD sobre parámetros asociados con ateroesclerosis en experimentos in vitro y en animales, mientras que en el Cuadro 2 se resumen los posibles efectos que pueden tener consecuencias cardiovasculares nocivas. Además, se ha demostrado que las TZD reducen la ateroesclerosis en varios modelos animales. En pruebas clínicas se han asociado las TZD con reducción de los marcadores inflamatorios, reducción de la tensión arterial y mejores índices de grosor íntima-media carotídeas (cIMT), de reestenosis y de ateroma coronario. En los dos estudios de imagen más amplios realizados, 18 meses de tratamiento con pioglitazona mejoraron el cIMT y el volumen de ateroma en comparación con glimepirida.

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EFECTOS SOBRE LA VASCULOPATÍA ATEROESCLERÓTICA

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Se han evaluado los efectos de las TZD sobre el riesgo de enfermedad ateroesclerótica en estudios epidemiológicos y en ensayos clínicos de evolución aleatorizados. Una serie de estudios observacionales retrospectivos sugirieron beneficios cardiovasculares de las TZD frente a otros fármacos utilizados en el tratamiento de la T2DM, pero los efectos fueron modestos y no concordantes entre estudios. Además, la validez de las observaciones fue incierta dadas las limitaciones de los análisis observacionales.

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Pioglitazona

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El PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events (PROactive) fue un ensayo comparativo con doble enmascaramiento, que distribuyó de manera aleatorizada a 5238 pacientes con T2DM y enfermedad macrovascular prevalente para que recibieran pioglitazona o placebo, con un tratamiento medio de estudio de ~3 años (Dormandy et al., 2005). El principal criterio compuesto de valoración incluyó ...

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