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 La osteoporosis es el resultado de una excesiva pérdida de hueso en relación con la nueva formación del mismo. Se manifiesta por la reducción de la densidad mineral ósea y por una predisposición a las fracturas. La remodelación ósea es un complejo proceso que integra la acción de los osteoblastos, generadoes de nuevo hueso mineralizado, y los osteoclastos, encargados de la reabsorción de hueso y liberación de calcio en la circulación. Muchas hormonas (PTH, vitamina D, estrógenos) y factores de crecimiento (IGF-1, TNF, RANKL) regulan la actividad de osteoblastos y osteoclastos (véase Fig. 348-5).

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Entre estas vías, está cada vez más claro que el RANKL tiene un papel fundamental en la regulación de la diferenciación y la función de los osteoclastos. Además, la osteoprotegerina (OPG) sirve de antagonista natural del RANKL, neutralizándolo, lo que plantea la posibilidad de interrumpir esta vía farmacológicamente. Se ha demostrado que formas recombinantes de OPG inhiben la reabsorción ósea, aportando la prueba de que esta vía es asequible a la intervención farmacológica.

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El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano contra el RANKL y, al igual que la OPG, bloquea la unión del RANKL al RANK. A dosis de 60 mg cada 6 meses, el denosumab disminuye el recambio óseo y aumenta la masa ósea en la columna lumbar y en la cadera. Las reducciones de los marcadores de recambio óseo son similares a las obtenidas con los bifosfonatos más potentes, o mayores. Los aumentos de la densidad mineral ósea son al menos tan grandes como los conseguidos con bifosfonatos. Están en marcha estudios que evalúan el efecto del denosumab sobre el riesgo de fractura, y la FDA está estudiando el fármaco.

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En resumen, el denosumab es un agente innovador desarrollado sobre el conocimiento de la manera en que el RANKL regula la osteoclastogénesis. También representa otro ejemplo de anticuerpos humanizados que pueden ir dirigidos a vías biológicas específicas. Como el recambio óseo es  relativamente lento, la inhibición de la señalización por el RANKL quizá permitiría su administración a intervalos muy separados (cada seis meses). Las investigaciones en curso aclararán los posibles usos del denosumab para afecciones clínicas como la osteoporosis posmenopáusica y la osteoporosis que se produce tras el tratamiento hormonosupresor del cáncer de próstata o de mama. También será interesante considerar cómo se puede usar este agente con otros, como los análogos de la PTH o los bifosfonatos, de forma combinada o secuencial.

Athanasios D, Anastasilakis AD et al: RANKL inhibition for the management of patients with benign metabolic bone disorders. Expert Opin Investig Drugs 18:1085, 2009
Bone HG et al: Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 93:2149, 2008   [PubMed: 18381571]
McClung MR et al: Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 354:821, 2006.  [PubMed: 16495394]

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