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Durante más de 25 años, se ha considerado que la lipoproteína (a) es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular aterotrombótica; sin embargo, no se han obtenido pruebas convincentes de su asociación específica con el infarto de miocardio (MI). Esta lipoproteína atípica consta de una partícula lipoproteica de baja densidad unida mediante un puente disulfuro a una glicoproteína única, la apoproteína (a). La apoproteína (a) tiene una considerable homología con el plasminógeno, con estructuras “kringle” que se unen a la fibrina, pero sin contener el dominio de sitio activo de la proenzima. Se ha demostrado que la lipoproteína (a) promueve la trombosis inhibiendo de forma competitiva la activación del plasminógeno dependiente de la fibrina por el activador del plasminógeno de tipo tisular e inactivando el inhibidor de la vía del factor tisular. Además, se encuentra lipoproteína (a) en el interior de los ateromas, donde su lipoproteína de baja densidad asociada, cargada de ésteres colesterilo, contribuye a la formación de células espumosas y a la proliferación del músculo liso, así como a la inflamación y a la desestabilización de la placa. De este modo, en las tres últimas décadas han aparecido datos abundantes a favor de la hipótesis biológica de que la lipoproteína (a) sea un factor de riesgo independiente de cardiopatía coronaria.

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Los niveles plasmáticos de lipoproteína (a) varían ampliamente (más de tres órdenes de magnitud) entre poblaciones, con diferencias características entre grupos étnicos. Por ejemplo, la lipoproteína (a) no presenta una distribución normal entre sujetos de raza blanca de origen noreuropeo, en quienes los niveles plasmáticos suelen ser bajos (< 30 mg/dL); por contraste, la distribución de la lipoproteína (a) en negros africanos es normal y los niveles plasmáticos son, por término medio, considerablemente más elevados que en blancos. La amplia varianza de la distribución poblacional de la lipoproteína (a) está parcialmente determinada por polimorfismos del gen de la apoproteína (a). El más importante de estos polimorfismos es el polimorfismo de tamaño del kringle IV de tipo 2 del plasminógeno. Este polimorfismo es una variante del número de copias; el número de copias de kringle IV de tipo 2 parece guardar relación inversa con los niveles plasmáticos de apoproteína (a) y de lipoproteína (a).

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Partiendo de esta información previa, los investigadores del estudio pusieron a prueba la hipótesis de que los niveles genéticamente determinados de lipoproteína (a) produjeran un aumento del riesgo de MI.  Esta hipótesis, planteada de manera convincente, permite interpretar que una asociación entre niveles elevados de lipoproteína (a) y riesgo de MI, junto a la asociación de variantes genéticas específicas con esos niveles elevados, indicaría causalidad.

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El análisis incluyó tres estudios de sujetos blancos: el Copenhaguen City Heart Study (n = 8,637 sujetos con 599 MI), el Copenhagen General Population Study (n = 29,388 sujetos con 944 MI) y el Copenhagen Ischemic Heart disease Study (n = 2,461 sujetos con 1,231 MI). Se determinaron los niveles plasmáticos de lipoproteína (a) y el polimorfismo de tamaño kringle IV de tipo 2 en todos los pacientes, en quienes se verificaron los MI entre 1976 y 2007. Entre los tres estudios, 45% de los sujetos eran mujeres y la edad media global era 58 años. 

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Aunque estos estudios no eran directamente comparables por el diseño (el primero era un estudio prospectivo de población general, el segundo un estudio transversal de población general y el ...

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