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Genética de la arteriopatía coronaria y antecedentes familiares

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La arteriopatía coronaria (CAD, del inglés coronary artery disease) sigue siendo una importante causa de morbilidad y mortalidad en el mundo. La hipertensión, la hipercolesterolemia, el consumo de cigarrillos y la diabetes son importantes factores de riesgo de esta enfermedad y su control ha llevado a tratamientos preventivos eficaces. Sin embargo, tales factores no son responsables de la totalidad del riesgo de CAD y hasta el 15-20% de los pacientes con infarto de miocardio (MI) no presentan ninguno de los factores tradicionales. A menudo, en cambio, tienen antecedentes familiares de MI, lo que se ha asociado desde hace tiempo con enfermedad coronaria y multiplica el riesgo casi por dos (Lloyd-Jones et al., 2004). La agregación de casos familiares de CAD sugiere que ciertos factores genéticos desempeñan un papel esencial en su desarrollo y ha estimulado una intensa búsqueda de los mismos. Los esfuerzos iniciales para identificar factores de riesgo genético, utilizando métodos de ligamiento o de gen candidato, fueron en gran medida infructuosos y estuvieron cargados de hallazgos inconsistentes que no se podían reproducir de modo fiable en muestras grandes, independientes. Sin embargo, tras completarse una versión preliminar de la secuencia del genoma humano en 2004 y el mapa de haplotipos (HapMap) del genoma humano en 2005, empezó una nueva era de la investigación genómica.

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El método del genoma completo para la identificación de los factores de riesgo de arteriopatía coronaria

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Los proyectos de secuenciación del genoma humano, completados y en curso, están proporcionando un catálogo de la variación genética común de las poblaciones humanas y han permitido una estrategia de genoma completo para identificar las variantes genéticas comunes o los polimorfismos de un solo nucleótido (single-nucleotide polymorphisms [SNP]) que se asocian con numerosas enfermedades, incluida la arteriopatía coronaria. El genoma humano consta de mas de 3000 millones de nucleótidos, con más de 10 millones de SNP espaciados, por término medio, varios cientos de pares de bases. Los SNP próximos están muy correlacionados (se encuentran en “desequilibrio de ligamiento”) y se transmiten juntos a través de las sucesivas generaciones sobre pequeños segmentos de cromosomas conocidos como haplotipos. Debido a esas correlaciones, un número limitado de SNP (de 500 000 a 1 000 000) describe la mayor parte de la variación genética común de las poblaciones humanas. Se ha atribuido una variación funcional de los genes codificadores de proteínas a muchas enfermedades humanas, y se calcula que el genoma humano sólo contiene 20 000-25 000 genes codificadores de proteínas, que a su vez sólo constituyen alrededor del 1-2% del genoma humano.

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Una estrategia de asociación a nivel de genoma completo consiste en determinar si una enfermedad se asocia estadísticamente a alguno de los ~ 500 000 SNP analizados. Debido a las múltiples pruebas estadísticas que se necesitan en un análisis dado, son frecuentes las asociaciones falsamente positivas; los umbrales para declarar una significación estadística son estrictos y requieren valores de p sumamente pequeños (p. ej., p <5 x 10-8...

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