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Clopidogrel es el antiplaquetario de la familia de las tienopiridinas predominante en el mercado de los Estados Unidos. Autorizado en 1997, el clopidogrel compartió con la ticlopidina una recomendación de clase I en las directrices originales (2000) de consenso del American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) sobre el síndrome coronario agudo (Braunwald et al., 2000), pero en la revisión de esas directrices de 2002 se ha convertido en la principal tienopiridina recomendada (Braunwald et al., 2002) debido al perfil de efectos secundarios más favorable. En 2009, otra tienopiridina, el prasugrel, recibió la autorización de la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense, ofreciendo efectos antiplaquetarios más potentes, así como un riesgo de hemorragia más elevado que con el clopidogrel. En la actualización de 2009 de las directrices de consenso del ACC/AHA sobre el infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI, del inglés ST-segment myocardial infarction), las pautas de clopidogrel o de prasugrel recibieron niveles de apoyo esencialmente equivalentes, citando “incertidumbre sobre el beneficio y los riesgos netos de un fármaco sobre el otro en un paciente determinado,” al tiempo que reconocían la variabilidad observada de la respuesta al clopidogrel, incluyendo casos de aparente resistencia (Kushner et al., 2009).

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De hecho, la variabilidad de la respuesta al clopidogrel ha hecho de las tienopiridinas un caso de estudio de la evolución de la práctica clínica en la era de la medicina genética. El clopidogrel es un profármaco, que requiere ser metabolizado a su metabolito activo por el sistema del citocromo P450 en el hígado. En el momento de la publicación de las directrices del ACC/AHA de 2009 sobre el STEMI, cuatro estudios independientes habían demostrado hacía poco una relación entre variantes genéticas de una enzima del citocromo P450, pronóstico de los pacientes tras intervención coronaria y tratamiento con clopidogrel. En los cuatro estudios eran más probables resultados cardiovasculares adversos en pacientes con variantes de CYP2C19 de función reducida (Collet et al., 2009; Mega et al., 2009a; Sibbing et al., 2009; Simon et al., 2009). Los niveles del  metabolito activo del clopidogrel también eran menores en pacientes con variantes alélicas de CYP2C19 con función reducida (Mega et al., 2009a). En contraste con el metabolismo del clopidogrel, el metabolismo del prasugrel a su forma activa no se ve afectado por las variantes de CYP2C19 (Mega et al., 2009b). Esta diferencia del metabolismo hepático ha llevado a la hipótesis de que se podría seleccionar a los pacientes para ser tratados con prasugrel basándose en el genotipo de CYP2C19 (Damani et al., 2010). Sin embargo, hasta la fecha no se han publicado estudios que hayan analizado los resultados en pacientes en los que se seleccionó el tratamiento de esta manera.

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En respuesta a estas observaciones y a otras relacionadas, la FDA modificó la ficha técnica del clopidogrel en marzo de 2010, incluyendo un recuadro de advertencia que notificaba a los médicos que 1) la eficacia del clopidogrel estaría disminuida en ...

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