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El aumento de la amplitud y de la profundidad del arsenal técnico genético ha permitido una mayor comprensión de la base genética de miocardiopatías previamente consideradas “idiopáticas”. Aunque se ha demostrado la contribución de más de 40 genes a la miocardiopatía dilatada, sigue sin conocerse la base genética de muchas miocardiopatías claramente hereditarias. La titina (TTN), un gen del que se habían demostrado mutaciones en miopatías congénitas, ha sido objeto de interés en las miocardiopatías, pero su tamaño (mayor de 100 kb) ha sido un obstáculo para la secuenciación detallada. Herman et al. (2012) usaron captura por hibridación sobre filtro y secuenciación de última generación o secuenciación tradicional de la TTN en pacientes con miocardiopatía idiopática y miocardiopatía hipertrófica y también en sujetos control.

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Se seleccionó a los sujetos de tres cohortes de miocardiopatía idiopática y de dos cohortes de miocardiopatía hipertrófica. Se excluyeron en todos los casos relaciones familiares conocidas con otros sujetos del estudio. Tras excluir variantes de la TTN con frecuencias mayores o iguales a 0.01, todos los sujetos tenían aproximadamente una variante poco frevuente por error de lectura (0.91–1.45 por sujeto, de media, entre las distintas cohortes). Cuando se restringió el análisis a las “mutaciones por truncamiento” en la TTN, se identificaron dichas mutaciones en 3 de los 231 pacientes con miocardiopatía hipertrófica y en 7 de los 249 controles. La diferencia entre la incidencia de mutaciones por truncamiento de la TTN en controles (3%) y en pacientes con miocardiopatía hipertrófica (1%) no fue estadísticamente significativa (p = .34). En cada uno de los 3 sujetos con miocardiopatía hipertrófica y una mutación por truncamiento de la TTN, también existía una mutación en uno de los genes que se asocian con la miocardiopatía hipertrófica. En comparación, se identificaron mutaciones de la TTN en 67 de los 312 sujetos con miocardiopatía dilatada. El análisis del árbol genealógico de 17 familias con 60 miembros afectados mostró una fuerte cosegregación (índice LOD, 9.3) de variantes interruptora o del marco de lectura de la TTN con presencia de miocardiopatía dilatada, con una penetrancia superior al 95% en sujetos mayores de 40 años. Para variantes de corte y empalme de la TTN, la cosegregación con miocardiopatía dilatada fue completa, con un índice LOD de 1.8. El índice LOD combinado para variantes de mutaciones por truncamiento interruptoras, del marco de lectura, de corte y empalme y del número de copias fue 11.1. Clínicamente, en un determinado grupo diagnóstico no se observaron diferencias de edad en el momento del diagnóstico, fracción de eyección del ventrículo izquierdo o dimensión telediastólica, ni de los porcentajes de trasplante cardiaco, implantación de dispositivos de asistencia al ventrículo izquierdo o muerte en pacientes con mutaciones de la TTN y en pacientes sin ellas, que tampoco parecieron variar en función del tipo de mutación. Sin embargo, los varones con mutaciones de la TTN presentaron episodios adversos a una edad significativamente menor que las mujeres con estas mismas mutaciones.

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Se demuestra en este estudio que las mutaciones ...

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