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La enfermedad de Alzheimer es la forma de demencia más común en el anciano, y no existe un tratamiento eficaz contra ella. Se caracteriza por la acumulación en el cerebro de placas de agregados de amiloide beta (Aβ), así que una posible estrategia terapéutica sería el bloqueo del Aβ inhibiendo las enzimas que escinden la proteína precursora del amiloide en la forma patológica Aβ. Se ha demostrado que varias pequeñas moléculas bloquean la acción de la γ-secretasa, una de esas enzimas de escisión. Doody y su grupo (2013), basándose en los resultados alentadores de estudios in vitro y en seres humanos de fase I y II, probaron en pacientes la posible eficacia de una de esas moléculas, el semagacestat.

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Se llevó a cabo un estudio comparativo, con placebo y doble enmascaramiento, de pacientes de 55 años, o mayores, con enfermedad de Alzheimer probable, leve o moderada según puntuación de la Mini-Mental State Examination (MMSE) de 16–26, y sin signos de depresión. Se distribuyó de manera aleatoria a esos pacientes para que recibieran 100 o 140 mg al día de semagacestat o placebo durante 76 semanas. Los criterios primarios combinados de valoración fueron el cambio de puntuación en la escala ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study—Activities of Daily Living), que va de 0 a 78 y cuyas puntuaciones más elevadas indican mejor función, y en la subescala ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale—Cognitive Subscale), que va de 0 a 70 y cuyas puntuaciones más altas indican peor cognición.

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En total, se sometió a aleatorización a 1537 pacientes, sin que existieran inicialmente diferencias significativas entre los grupos. El estudio finalizó prematuramente por indicación del comité de vigilancia de datos y seguridad; en el momento de su conclusión, solo habían completado el estudio entre 120 y 190 pacientes de cada grupo. El estado cognitivo, medido por la puntuación ADAS-Cog a las 76 semanas, empeoró en los tres grupos, y se observó tendencia a mayor empeoramiento en el grupo con la dosis más elevada de semagacestat que en el del placebo (p = .07). El estado funcional también empeoró en los tres grupos, con un cambio funcional significativamente peor en el grupo con la dosis más elevada de semagacestat que en el del placebo (p < .001).

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Los criterios secundarios de valoración, que incluían las puntuaciones de la MMSE y las escalas estándar de depresión, fueron peores en los grupos del semagacestat, con empeoramiento significativo respecto al placebo en el grupo con dosis más elevada de semagacestat en múltiples parámetros. Alrededor del 82% de los pacientes del estudio tomaban simultáneamente un inhibidor de la colinesterasa; los niveles plasmáticos de donepezilo se redujeron un 30% en el primer año en los pacientes que tomaban semagacestat, pero este efecto no bastó por sí solo para justificar las diferencias observadas en los índices funcionales y cognitivos.

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En comparación con los pacientes tratados con placebo, los que tomaban semagacestat presentaban significativamente mayor pérdida de peso, más cánceres cutáneos y más infecciones. Los ...

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