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Actividad del p..

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El imatinib y los inhibidores de la tirosina cinasa de abl desarrollados después (dasatinib, nilotinib, bosutinib) han mejorado considerablemente los resultados del tratamiento de la leucemia mieloide crónica. Sin embargo, una parte importante de los pacientes no toleran los efectos secundarios de esos fármacos o desarrollan resistencia a sus efectos antitumorales. Un mecanismo común de resistencia es la aparición de una mutación de la molécula de abl cinasa consistente en que la molécula de treonina en posición 315 se convierte en isoleucina (la llamada T315I), una alteración que produce un bloqueo estérico del acceso de los inhibidores de la cinasa al punto de unión del ATP sobre el abl al que ataca normalmente. La mutación T315I se denomina mutación “guardabarrera" (gatekeeper).

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El ponatinib fue diseñado específicamente para superar ese mecanismo de resistencia, y los resultados de un estudio clínico de fase 2 han documentado su éxito (Cortes et al., 2013). Se administró ponatinib en dosis de 45 mg/d por vía oral a 449 pacientes con una gran carga terapéutica previa. El 56% de 267 pacientes con leucemia mieloide en fase crónica presentaron respuesta citogenética importante (definida como positividad para el cromosoma Filadelfia en menos del 35% de las metafases celulares en médula ósea), incluyendo el 70% de los pacientes con mutaciones T315I y el 51% de los pacientes con resistencia o intolerancia a dasatinib y nilotinib. La respuesta citogenética mayor se mantuvo al menos durante 12 meses en el 91% de los que respondieron.

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También respondieron pacientes con leucemia mieloide crónica en una fase de aceleración (respuesta citogenética importante en el 39%) o en fase blástica (respuesta citogenética importante en el 31%) y aquellos con leucemia linfoide aguda y cromosoma Filadelfia (respuesta citogenética importante en el 47%). Entre los casos de resistencia al ponatinib, no se observó una única mutación del abl que afectara a múltiples pacientes.

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Los efectos secundarios que se observaron con mayor frecuencia fueron trombocitopenia (37% de los pacientes), sequedad de piel (32%) y dolor abdominal (22%). Se observaron episodios de trombosis arterial en el 9% de los pacientes y se atribuyeron al ponatinib en el 3%. Los datos de este y otros estudios indican un riesgo ciertamente elevado de episodios trombóticos, y la Food and Drug Administration estadounidense ha decidido suspender el uso continuado del fármaco hasta que se puedan acumular más datos.

Cortes JE et al. A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 2013;369:1783.   [PubMed: 24180494]

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