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La hiperactivación neurohormonal es un componente esencial de la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca con reducción de la fracción de eyección. Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), concebidos para prevenir la hiperactivación del sistema renina-angiotensina-aldosterona en la insuficiencia cardiaca, han sido durante décadas un componente clave del tratamiento médico óptimo en estos pacientes y han provocado una importante reducción de la mortalidad. En pacientes con intolerancia a los inhibidores de la ECA, se recomienda el uso de bloqueantes de los receptores de angiotensina que, sin embargo, son considerados como un tratamiento de segunda línea porque su eficacia en estudios clínicos ha sido más variable que la de los inhibidores de la ECA. La eficacia de la inhibición renina-angiotensina parece aumentar por la inhibición de la neprilisina, que hace que aumenten los niveles de péptidos natriuréticos, bradicinina y adrenomedulina. Por desgracia, la aparición de angioedema considerable limitó un estudio que combinaba inhibición de la ECA e inhibición de la neprilisina e impidió el uso de dicha combinación. En el estudio PARADIGM-HF se comparó LCZ696 — una combinación de sacubitril (un inhibidor de la neprilisina) y valsartan (un bloqueante de los receptors de angiotensina)— con enalapril (un inhibidor de la ECA) en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática (clase II–IV de la New York Heart Association), niveles elevados de péptido natriurético y una fracción de eyección igual o inferior al 40% (McMurray et al., 2014).

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Antes de la aleatorización, los pacientes tenían que tolerar bloqueo beta e inhibición de la ECA. El estudio consistió en periodos de inclusión seriados con enmascaramiento sencillo en el que todos los pacientes recibían primero enalapril y luego LCZ696, después de lo cual se les distribuyó de manera aleatoria para que recibieran uno de los dos fármacos con doble enmascaramiento. Entraron en el estudio 10,513 pacientes, y 8442 fueron sometidos a la aleatorización. (Se excluyó a más de 1000 pacientes por efectos adversos durante el periodo de inclusión, con una distribución relativamente igual entre la primera y la segunda fase del mismo.) El criterio primario de valoración fue una combinación de primera hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular. En el tercer análisis provisional, el comité de supervisión de datos y seguridad determinó que el estudio había cumplido los criterios de beneficio abrumador definidos con anterioridad y lo detuvo. Cuando se interrumpió el estudio, la mediana de duración del seguimiento era de 27 meses. Se constató el criterio primario de valoración en el 21.8% de los pacientes tratados con LCZ696 y en el 26.5% de los tratados con enalapril [cociente de riesgos instantáneos (HR, hazard ratio), 0.80; intervalo de confianza (IC) al 95%, 0.73–0.87]. Se observe beneficio en ambos componentes del criterio de valoración: la hospitalización (12.8% frente a 15.6%; HR, 0.79; IC al 95%, 0.71–0.89) y muerte cardiovascular (13.3% frente a 16.5%; HR, 0.80; IC al 95%, 0.71–0.89). El número de casos que se necesitaba tratar para evitar el criterio primario de valoración combinado resultó ser ...

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