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En las dos últimas décadas, la incidencia de carcinoma hepatocelular y la prevalencia de la obesidad han ido aumentando a la par, lo que sugiere una posible relación entre ambos. Se sabe que la obesidad alimenta la producción de citocinas proinflamatorias y ocasiona la acumulación de grasa en los hepatocitos (esteatosis). Esa acumulación produce una inflamación crónica que, a su vez, da lugar a esteatohepatitis no alcohólica (NASH, del inglés nonalcoholic steatohepatitis) —un factor de riesgo para la aparición de cirrosis y HCC. Se ha observado que la activación de estrés del retículo endoplásmico (ER, endoplasmic reticulum) contribuye a la esteatosis hepática, a la esteatohepatitis y a la NASH. Sin embargo, no se ha documentado tan claramente el papel del estrés del ER en la aparición del HCC. Algunas publicaciones recientes relacionan la respuesta de mal ensamblaje proteico con el estrés del ER y la inflamación en una red muy interconectada que podría estar implicada en la carcinogénesis hepatica.

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Nakagawa et al. (2014) demostraron un nuevo mecanismo de carcinogénesis en el que la activación de estrés del ER junto con una dieta rica en grasas tienen un papel sinérgico en la producción de esteatohepatitis y, a la vez, promueven la aparición de HCC. Estos investigadores se propusieron determinar la posible contribución del estrés del ER a la tumorogénesis hepática provocada por la obesidad. Alimentaron a ratones silvestres (WT, wild-type) y a ratones transgénicos MUP-uPA (major urinary protein–urokinase type plasminogen activator) con una dieta rica en grasas, lo que produce estrés del ER al inducir la expresión del activador del plasminógeno. Los ratones MUP-uPA presentaron más daño hepático, más infiltración por células inmunitarias y aumento de la lipogénesis; como resultado, desarrollaron NASH clásica. Esos ratones también sufrieron carcinoma hepatocelular esteatohepatítico típico. Se observó, además, que la aparición tanto de NASH como de HCC dependía de la producción de factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) por los macrófagos inflamatorios que se acumulan en los hígados MUP-uPA en respuesta al estrés del ER.

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Aunque esos hallazgos pueden parecer algo esotéricos, cada vez es más evidente para los biólogos que el estrés del ER es un fenómeno importante que produce lesión celular y, en este caso, la aparición de carcinoma hepatocelular. Por consiguiente, parece probable que la obesidad, la hepatitis vírica y otros factores que producen inflamación crónica del hígado estimulen el estrés del ER que, a su vez, pueda tener un papel clave en la aparición del carcinoma hepatocelular.

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Nakagawa y su grupo descubrieron también que el estrés del ER produce un aumento de los niveles de TNF de los hepatocitos. Se preguntaron, por tanto, si el tratamiento anti-TNF podría reducir la esteatosis hepática y modificar así la aparición de carcinoma.

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En un artículo que comenta los hallazgos anteriores, Maurel et al. (2014) señalan la posible eficacia del tratamiento anti-TNF para reducir la esteatohepatitis, pero indican que, probablemente, la ventana durante la que se podría aplicar es demasiado ...

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