Capítulo 64e: Desequilibrios hidroelectrolíticos y trastornos acidobásicos: ejemplos de casos

Una mujer de 23 años de edad ingresa con el antecedente de haber tenido tres días de fiebre, tos productiva de esputo sanguinolento, confusión y ortostasis. Sus antecedentes médicos incluyen diabetes mellitus tipo 1. La exploración física en el servicio de urgencias demostró hipotensión postural, taquicardia y respiración de Kussmaul, y el aliento tenía un olor a “acetona”. La exploración del tórax sugirió consolidación en el lóbulo inferior derecho.

ESTRATEGIA PARA EL DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de trastorno acidobásico avanza de una forma escalonada:

1. El valor del desequilibrio aniónico (AG, anion gap) normal es 8 a 10 meq/L, pero en este caso aumentó (20 meq/L). Por tanto, el cambio en el AG (ΔAG) = 10 meq/L.

2. Comparar el ΔAG y el Δ[HCO₃^–]. En este caso, el ΔAG, como se mencionó, es de 10 y el Δ[HCO₃^–](25-14) es de 11. Por consiguiente, el incremento del AG es casi igual a la disminución de bicarbonato.

   Calcular la respuesta respiratoria compensadora. En este caso, la PaCO₂ esperada para un [HCO₃^–] de 14 debería ser ~ 29 mmHg. Para obtener este valor, se suma 15 al [HCO₃^–] medido (15 + 14 = 29) o se calcula la PaCO₂ esperada con la ecuación de Winter: 1.5 × [HCO₃^–] + 8. En cualquier caso, el valor esperado de PaCO₂ de 29 es mucho mayor al valor obtenido de 24. Por tanto, la PaCO₂ que prevalece excede el intervalo para la compensación y es demasiado baja, lo que indica alcalosis respiratoria añadida.

3. Por consiguiente, esta enferma tiene una alteración acidobásica mixta con dos componentes: a) acidosis con desequilibrio aniónico alto secundaria a cetoacidosis y b) alcalosis respiratoria originada por neumonía extrahospitalaria. Esto último ocasionó un componente adicional de hiperventilación que excedió la respuesta compensadora estimulada por la acidosis metabólica, lo que explica el pH normal. Encontrar alcalosis respiratoria en casos de acidosis con AG elevado sugiere otra causa diferente a un componente respiratorio. La alcalosis respiratoria con frecuencia acompaña a la neumonía extrahospitalaria.

Las manifestaciones clínicas en este caso son hiperglucemia, hipovolemia, cetoacidosis, signos del sistema nervioso central (SNC) de confusión, así como neumonía agregada. Este cuadro clínico indica cetoacidosis diabética (DKA, diabetic ketoacidosis) que aparece en una paciente con diabetes mellitus tipo 1. Son frecuentes las infecciones en DKA y pueden precipitar la aparición de cetoacidosis.

El diagnóstico de DKA por lo general es sencillo y se debe considerar en todos los pacientes que tienen un desequilibrio aniónico elevado y acidosis metabólica. La hiperglucemia y la cetonemia (acetoacetato positivo en una dilución ≥1:8) son criterios suficientes para el diagnóstico en pacientes con diabetes mellitus tipo 1. El Δ[HCO₃^–] debe acercarse al aumento del desequilibrio aniónico plasmático (ΔAG), pero esta igualdad se puede modificar por múltiples factores. Por ejemplo, el ΔAG a menudo disminuye con la hidratación IV, a medida que aumenta la filtración glomerular y se eliminan cetonas por la orina. La disminución del sodio plasmático es consecuencia de la hiperglucemia, que induce el desplazamiento de agua del espacio intracelular al espacio extracelular en las células que necesitan insulina para el transporte de glucosa. Además, se presenta natriuresis en respuesta a una diuresis osmótica por hiperglucemia. También, en pacientes con DKA, la sed es muy frecuente y a menudo la ingestión de agua es continua. La concentración plasmática de potasio casi siempre aumenta un poco, pero en caso de acidosis y cuando es una consecuencia de diuresis osmótica continua, casi siempre se observa un déficit corporal total importante de potasio. Es de suma importancia reconocer este déficit ya que es esencial incluir la sustitución de potasio en el régimen terapéutico en el momento oportuno y con las indicaciones correctas (véase más adelante). El agotamiento de volumen es un dato muy frecuente en la DKA y es un componente esencial en la patogenia de este trastorno.

ESTRATEGIA PARA EL TRATAMIENTO

Los pacientes con cetoacidosis a menudo tienen un déficit sostenido e importante de sodio, potasio, bicarbonato y fosfato. La estrategia general de tratamiento exige poner atención en todas estas anomalías. Para el éxito del tratamiento de DKA es necesario seguir varios pasos, como se indica a continuación:

1. Sustitución del déficit de volumen de líquido extracelular (ECF, extracellular fluid). Dado que la mayor parte de los pacientes se presenta con hipotensión real o relativa y, en ocasiones, con estado de choque inminente, el primer líquido que se debe administrar es NaCl al 0.9% en infusión rápida hasta que la presión arterial sistólica sea >100 mmHg o hasta haber infundido 2 a 3 L. Durante la infusión inicial de solución salina en el transcurso de 2 a 3 h, la disminución de la glucemia puede ser por dilución y el aumento de la excreción renal. Es indispensable agregar glucosa a la infusión, como glucosa a 5% en solución salina a 0.9% o glucosa a 5% en solución salina a 0.45% cuando la glucemia disminuya a <230 mg/100 mL.

2. Evitar la producción de cetoácidos. Se necesita insulina regular durante la cetoacidosis diabética como bolo inicial de 0.1 U/kg de peso corporal (BW, body weight) IV, seguido de inmediato de una infusión continua de 0.1 U/kg de BW por hora en solución salina. Para vigilar la eficacia de la insulina IV (no subcutánea) se observa la disminución de las cetonas plasmáticas. Dado que el incremento del desequilibrio aniónico por arriba del valor normal de 10 meq/L representa cetoácidos acumulados en la DKA, la desaparición de los aniones cetoácidos se manifiesta en la reducción y posterior normalización del desequilibrio aniónico. Por lo general, dicho desequilibrio vuelve a lo normal dentro de las primeras 8 a 12 h.

3. Reponer el déficit de potasio. A pesar de que los pacientes con DKA casi siempre tienen hiperpotasemia por deficiencia de insulina, por lo general presentan un agotamiento importante de K⁺. Se debe agregar KCl (20 meq/L) a cada litro de líquidos IV cuando se restablezca el gasto urinario y después de administrar la insulina.

4. Corregir la acidosis metabólica. La concentración de bicarbonato plasmático casi nunca aumentará durante varias horas por la dilución provocada por la administración de NaCl IV. El [HCO^–] alcanza el valor de 18 meq/L una vez que desaparece la cetoacidosis. El tratamiento con bicarbonato de sodio casi nunca se recomienda ni es necesario, y está contraindicado en niños. Se utiliza bicarbonato en adultos con DKA y acidemia extrema (pH <7.1); en los pacientes ancianos (>70 años de edad), se recomienda un umbral de 7.20. Si se llega a usar bicarbonato de sodio, debe ser sólo en pequeñas cantidades. Dado que los cetoácidos se metabolizan después del tratamiento con insulina, el bicarbonato se agregará al líquido extracelular a medida que se convierten los cuerpos cetónicos. Puede haber una alcalosis excesiva por la combinación de la administración de bicarbonato de sodio y la producción metabólica de bicarbonato.

5. Fosfato. En las primeras 6 a 8 h del tratamiento, a veces es necesario administrar potasio con fosfato cuando se descubre agotamiento de fosfato durante la administración combinada de insulina y glucosa. La glucosa arrastra al fosfato al interior de la célula; por tanto, en pacientes con DKA, se debe vigilar de cerca la concentración de fosfato plasmático, pero nunca se hará una sustitución de fosfato de manera empírica; éste se debe administrar en pacientes con disminución de fosfato plasmático una vez que la concentración disminuya al valor bajo normal. Se recomienda tratamiento en la modalidad de fosfato de potasio a una velocidad de 6 mmol/h.

6. Siempre se deben buscar factores subyacentes, como infección, infarto del miocardio, pancreatitis, interrupción del tratamiento con insulina u otras situaciones que puedan propiciar cetoacidosis diabética. El caso presentado pone en evidencia este punto.

7. Es frecuente una excesiva expansión de volumen con la administración de líquidos IV y esto contribuye a la aparición de acidosis hiperclorémica durante las etapas tardías del tratamiento de la DKA. La expansión excesiva de volumen se debe evitar.

Un varón de 25 años de edad con antecedente de seis años de evolución de VIH/sida complicado en fecha reciente con neumonía por Pneumocystis jiroveci (PCP, Pneumocystis jiroveci pneumonia), se trató con trimetoprimsulfametoxazol IV (20 mg TMP/kg/día). En el cuarto día de tratamiento, se obtuvieron los siguientes datos de laboratorio:

ESTRATEGIA PARA EL DIAGNÓSTICO

¿Qué causó la hiperpotasemia y la acidosis metabólica en este paciente? ¿Qué otros fármacos pueden relacionarse con una presentación similar? ¿En qué forma se utilizan los datos de electrolitos urinarios para determinar si la hiperpotasemia es de origen renal o si se debe a un desplazamiento del espacio intracelular al extracelular?

La hiperpotasemia se presenta en 15 a 20% de los pacientes hospitalizados con VIH/sida. Las causas frecuentes son insuficiencia suprarrenal, síndrome de hipoaldosteronismo hiporreninémico o uno de los múltiples fármacos, como trimetoprim, pentamidina, antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE), antagonistas del receptor de angiotensina II, espironolactona y eplerenona. Por lo general, el trimetoprim se combina con sulfametoxazol o dapsona para PCP y en promedio aumenta la concentración de K⁺ plasmático cerca de 1 meq/L; no obstante, la hiperpotasemia puede ser grave. Trimetoprim se vincula de forma estructural y química con amilorida y triamtereno y, por tanto, podría actuar como un diurético ahorrador de potasio. Este efecto ocasiona inhibición de los conductos epiteliales de sodio (ENaC) en las células principales del túbulo colector. Al antagonizar los conductos de Na⁺, también se inhibe la secreción de K⁺; la secreción de K⁺ depende de una diferencia de potencial negativo en la luz, generado por la entrada de Na⁺ a través de ENaC (fig. 64e-1).

El TMP se relaciona con una acidosis sin desequilibrio aniónico que se presenta en paralelo con la aparición de hiperpotasemia, de manera que la presentación concomitante de hiperpotasemia y acidosis metabólica es frecuente. La secreción de H⁺ por medio de la bomba apical de H⁺-ATPasa en las células tipo A adyacentes que se encuentran intercaladas (fig. 64e-1) también es electrógena, de manera que la reducción en la diferencia del potencial negativo de la luz causada por el TMP inhibe la secreción distal de H⁺; a menudo esto se conoce como una forma de defecto de voltaje de la acidosis tubular renal distal. La hiperpotasemia sistémica también suprime la generación y excreción renales de amoniaco y, por consiguiente, de la excreción de ácido; es decir, la hiperpotasemia per se tiene múltiples efectos en la acidificación urinaria.

El efecto inhibidor de trimetoprim en la secreción de K⁺ y H⁺ en el túbulo colector cortical tiene una relación de dosis-respuesta; por tanto, las dosis más altas de este fármaco utilizadas en los pacientes con VIH/sida con PCP o en las infecciones de tejidos blandos por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus) provocan una mayor prevalencia de hiperpotasemia y acidosis. Las dosis convencionales de trimetoprim también pueden inducir hiperpotasemia o acidosis en pacientes que tienen predisposición a ello, en particular los ancianos, aquéllos con insuficiencia renal y quienes padezcan hipoaldosteronismo hiporreninémico basal.

Un medio para valorar la participación del riñón en el desarrollo de hiperpotasemia es calcular, a partir de una muestra de orina y una muestra igual de plasma, el gradiente de la concentración transtubular de potasio (TTKG, transtubular potassium gradient). El TTKG se calcula como sigue: (P_osmol × U_potasio)/(P_potasio × U_osmol). Los valores esperados del TTKG son <3 en presencia de hipopotasemia (véanse los casos 7 y 8) y >7 a 8 en presencia de hiperpotasemia. En este caso, el valor del TTKG de casi 2 indica que la excreción renal de potasio es anormalmente baja para la hiperpotasemia prevalente. Por tanto, el TTKG inapropiadamente bajo indica que la hiperpotasemia es de origen tubular renal.

ESTRATEGIA PARA EL TRATAMIENTO

Es necesario conocer los factores que controlan la secreción de potasio por la célula principal del túbulo colector cortical para comprender las bases del tratamiento de la hiperpotasemia, en especial cuando interrumpir el fármaco causal no es una opción clínica razonable. La secreción de potasio se favorece con una mayor velocidad de flujo urinario, aumento del suministro distal de sodio, liberación distal de un anión con escasa reabsorción (como bicarbonato) y administración de un diurético de asa. Por consiguiente, la estrategia de tratamiento en este paciente debe consistir en solución fisiológica a 0.9% para expandir el ECF y suministrar más Na⁺ y Cl^– hacia el túbulo colector cortical. Además, como la molécula de trimetoprim debe estar protonada para inhibir ENaC, la alcalinización de líquido en el túbulo renal incrementa la secreción de K⁺ en el túbulo distal. Como una alternativa para inducir bicarbonaturia y ayudar a secretar potasio, se puede administrar un inhibidor de la anhidrasa carbónica para inducir una eliminación urinaria de potasio. Sin embargo, en el caso presentado, para que la acetazolamida sea eficaz, se debe eliminar primero la acidosis metabólica sin desequilibrio aniónico; de esta forma, sería necesaria la utilización concomitante de bicarbonato de sodio IV para obtener un máximo beneficio. Por último, la hiperpotasemia sistémica suprime de manera directa la generación renal de amoniaco, la excreción de este último y la excreción de ácido. En algunas ocasiones, en estos pacientes es conveniente eliminar la hiperpotasemia con una resina de unión a potasio (poliestireno de sulfato de sodio); la subsiguiente disminución de la concentración de K⁺ plasmático también aumentará la excreción urinaria de amoniaco, lo cual ayuda a eliminar la acidosis.

Un varón de 63 años de edad ingresó a la unidad de cuidados intensivos (ICU, intensive care unit) con una neumonía grave por aspiración. Sus antecedentes patológicos incluyen esquizofrenia por la cual recibió atención institucional; el tratamiento ha incluido neurolépticos y litio de forma intermitente y, seis meses antes de su ingreso, se reinició el litio. El enfermo se trató con antibióticos y estuvo intubado durante varios días en los cuales generó poliuria (3 a 5 L/día), hipernatremia e insuficiencia renal aguda; la concentración plasmática máxima de Na⁺ fue de 156 meq/L y el valor máximo de creatinina fue de 2.6 mg/100 mL. Se midió la osmolalidad urinaria que fue de 157 mOsm/kg, con una osmolalidad plasmática de 318 mOsm/kg. Se interrumpió el litio una vez que ingresó en la ICU.

En la exploración física, el enfermo está alerta, extubado y con sed. Su peso es de 97.5 kg. El gasto urinario durante las últimas 24 h ha sido de 3.4 L, con un aporte IV de 2 L/día de solución glucosada a 5 por ciento.

Después de tres días de hidratación intravenosa, se realizó una prueba de privación de agua. Se administra una sola dosis de 2 μg IV de desmopresina (DDAVP, 1-deamino-8-D-arginina vasopresina) en 9 h (+9):

ESTRATEGIA PARA EL DIAGNÓSTICO

¿Por qué el paciente presentó hipernatremia, poliuria e insuficiencia renal aguda? ¿Qué demuestra la prueba de privación de agua? ¿Cuál es la fisiopatología subyacente del síndrome hipernatrémico de este enfermo?

Dicho paciente presentó poliuria después de su ingreso en la ICU con neumonía grave y generó una importante hipernatremia e insuficiencia renal aguda. La poliuria quizá surgió por diuresis osmótica o diuresis acuosa. La diuresis osmótica tal vez fue por excesiva secreción de Na⁺-Cl^–, manitol, glucosa, o urea, con una excreción diaria de solutos >750 a 1 000 mOsm/día (>15 mOsm/kg de agua corporal al día). No obstante, en este caso el paciente estaba excretando grandes cantidades de orina muy hipotónica, con una osmolalidad urinaria que era mucho menor que la del plasma; esto, por definición, sería una diuresis acuosa, lo cual daría como resultado una excreción inapropiada de agua libre e hipernatremia. La respuesta apropiada a la hipernatremia y la osmolalidad plasmática >295 mOsm/kg es un aumento de la vasopresina circulante (vasopresina acuosa [AVP, aqueous vasopressin]) y la excreción de volúmenes bajos (<500 mL/día) de orina concentrada al máximo, es decir, orina con osmolalidad >800 mOsm/kg; esta respuesta del paciente ante la hipernatremia claramente fue inadecuada por la pérdida de AVP circulante (diabetes insípida central [CDI, central diabetes insipidus]) o resistencia renal a la misma (diabetes insípida nefrógena [NDI, nephrogenic diabetes insipidus]). La pérdida continua de agua libre fue tan grave que la hipovolemia absoluta continuó a pesar de que cerca de 66% del agua excretada provenía del líquido intracelular (ICF, intracellular fluid) y no del ECF. La hipovolemia provocó una disminución aguda de la tasa de filtración glomerular (GFR, glomerular filtration rate), es decir, insuficiencia renal aguda, con mejoría gradual después de la hidratación (véase más adelante).

Después de corregir la hipernatremia y la insuficiencia renal aguda con una hidratación apropiada (véase más adelante), se llevó a cabo una prueba de privación de agua seguida de la administración de DDAVP. Esta prueba ayuda a determinar si la diuresis acuosa inadecuada se debe a CDI o a NDI. Se restringen los líquidos al paciente desde temprano por la mañana, con una vigilancia cuidadosa de los signos vitales y el gasto urinario; la privación de agua durante la noche en los sujetos con diabetes insípida es insegura e inadecuada en términos clínicos por la posibilidad de que se presente hipernatremia grave. La concentración de Na⁺ plasmático (más exacta y con una disposición más inmediata que la osmolalidad plasmática) se vigiló cada hora durante la privación de agua. Se obtuvo una muestra de AVP basal al inicio de la prueba; la segunda muestra se tomó una vez que el Na⁺ plasmático llegó a 148 a 150 meq/L. En este punto, se administró una sola dosis de 2 μg del agonista de los receptores de vasopresina DDAVP. Otra estrategia habría sido medir la AVP y administrar DDAVP cuando el sujeto comenzara con hipernatremia; sin embargo, hubiera sido menos seguro suministrar DDAVP en caso de alteración renal porque su depuración se lleva a cabo por el riñón.

La prueba de privación de agua del paciente fue concordante con NDI, con un valor de AVP dentro del parámetro normal en el caso de hipernatremia (es decir, sin evidencia de CDI) y una osmolalidad urinaria inadecuadamente baja que no aumentó >50% o >150 mOsm/kg, después de la privación de agua y la administración de DDAVP. Este defecto se consideraría compatible con NDI completa; los pacientes con NDI parcial son capaces de lograr osmolalidades de 500 a 600 mOsm/kg después del tratamiento con DDAVP, pero no concentrarán su orina a un máximo de 800 mOsm/kg o más.

La NDI tiene varias causas genéticas y adquiridas, las cuales comparten la interferencia con algún aspecto del mecanismo de concentración renal. Por ejemplo, las mutaciones de pérdida de función en el receptor AVP V₂ provocan NDI ligada a X. Este paciente sufrió diabetes insípida nefrógena (NDI) por el tratamiento con litio, quizá la causa más común de NDI en adultos. El litio causa NDI por la inhibición directa de la glucógeno sintasa de cinasa-3 (GSK3) renal, una cinasa que parece ser el objetivo farmacológico del litio en las enfermedades psiquiátricas; es necesaria la GSK3 renal para la respuesta de las células principales a la AVP. El litio también induce la expresión de ciclooxigenasa-2 (COX2) en la médula renal; las prostaglandinas derivadas de COX2 inhiben el transporte de sal estimulado por AVP en la rama ascendente gruesa del asa de Henle y el transporte de agua estimulado por AVP en el túbulo colector, con lo que se exacerba la poliuria asociada al litio. La entrada de litio por los conductos de ENaC de Na⁺ sensibles a amilorida es necesaria para obtener el efecto del fármaco en las células principales, por tanto el tratamiento combinado con litio y amilorida puede mitigar la NDI asociada al litio. Sin embargo, el litio causa cicatrización tubulointersticial crónica y nefropatía crónica después de tratamiento prolongado, de forma que algunos pacientes tienen NDI persistente después de interrumpir el fármaco por periodos prolongados, con reducción de los beneficios terapéuticos de la amilorida. Destaca que este paciente en particular haya recibido tratamiento intermitente por varios años con litio con la aparición de nefropatía crónica (concentraciones basales de creatinina de 1.3 a 1.4) y NDI que persistió después de interrumpir el fármaco.

ESTRATEGIA PARA EL TRATAMIENTO

¿Cómo se debe tratar a este paciente? ¿Cuáles son las principales dificultades del tratamiento?

Este sujeto presentó hipernatremia grave por la diuresis acuosa por la NDI asociada al litio. El tratamiento de la hipernatremia debe incluir tanto la reposición del déficit de agua libre existente como la sustitución diaria de la pérdida continua de agua libre. El primer paso es calcular el agua corporal total (TBW, total-body water), que por lo regular se considera como 50% del peso corporal en las mujeres y 60% en los varones. El déficit de agua libre se calcula entonces como [(Na⁺ − 140)/140] × TBW. En este paciente, el déficit de agua libre era de 4.2 L con un peso de 97.5 kg y una concentración de Na⁺ plasmático de 150 meq/L. Este déficit de agua libre se debe sustituir en forma lenta durante 48 a 72 h para que no aumente la concentración de Na⁺ plasmático de >10 meq/L por 24 h. Un error común es reponer esta deficiencia y no reponer las pérdidas continuas de agua libre, de manera que la concentración de Na⁺ plasmático no se corrige o, de hecho, aumenta.

Para calcular las pérdidas continuas de agua libre se utiliza la ecuación para la depuración de electrolitos-agua libre:

donde V es el volumen urinario, U_Na es el [Na⁺] urinario, U_K es el [K⁺] urinario y P_Na es el [Na⁺] plasmático.

En este paciente, el C_eH₂O era de 2.5 L/día cuando se valoró por primera vez, es decir, con concentraciones urinarias de Na⁺ de 34 meq/L y de K⁺ de 150 meq/L y un volumen urinario de 3.4 L. Por tanto, se administraron 2.5 L de solución glucosada a 5% durante las primeras 24 h para sustituir las pérdidas continuas de agua libre. Las mediciones al azar de electrolitos urinarios y volumen urinario todos los días sirven para vigilar el C_eH₂O y ajustar la administración diaria de líquidos de esta manera, en tanto se da seguimiento a la concentración plasmática del Na⁺. Con frecuencia los médicos calculan el déficit de agua libre para guiar el tratamiento de la hipernatremia y aportan la mitad del déficit en las primeras 24 h. Esta estrategia sería adecuada en pacientes que no tienen pérdidas continuas significativas de agua libre, por ejemplo, con hipernatremia por disminución del aporte de agua libre. Este caso ilustra la manera en la cual es posible subestimar las necesidades de agua en los sujetos hipernatrémicos si no se tienen en cuenta las pérdidas diarias continuas de agua libre.

Un varón de 78 años de edad ingresa con neumonía e hiponatremia. Al principio, la concentración plasmática de Na⁺ era de 129 meq/L y disminuyó en los primeros tres días a 118 a 120 meq/L, a pesar de la restricción de líquidos a 1 L/día. La CT de tórax reveló una tumoración infrahiliar de 2.8 × 1.6 cm y neumonía pseudoobstructiva. El paciente era un fumador pasivo. Los antecedentes patológicos revelaron carcinoma laríngeo tratado 15 años antes con radioterapia, carcinoma de células renales, vasculopatía periférica e hipotiroidismo. En la revisión de sistemas, negó la presencia de cefalea, náusea y vómito. Tenía dolor crónico de cadera que se trató con paracetamol con codeína. Otros fármacos incluidos fueron cilostazol, amoxicilina-clavulanato, dogoxina, diltiazem y tiroxina. A la exploración, había euvolemia, sin linfadenopatía y la exploración de tórax fue normal.

Se trató al paciente con furosemida, 20 mg VO c/12 h, y tabletas de sal. La concentración plasmática de Na⁺ aumentó a 129 meq/L con este tratamiento; no obstante, el paciente generó hipotensión ortostática y mareo. Se inició la administración de demeclociclina, 600 mg VO en la mañana y 300 mg en la noche, justo antes de salir del hospital. La concentración de Na⁺ plasmático aumentó a 140 meq/L con BUN de 23 y creatinina de 1.4, momento en el cual se disminuyó la dosis de demeclocicina a 300 mg VO c/12 h. La biopsia broncoscópica mostró después un cáncer pulmonar microcítico (SCLC, small cell lung cancer); el enfermo rechazó la quimioterapia y se ingresó a una unidad de cuidados paliativos.

ESTRATEGIA PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

¿Qué factores contribuyeron a la hiponatremia de este paciente? ¿Cuáles son las opciones terapéuticas?

Este sujeto presentó hiponatremia en el contexto de una tumoración pulmonar central y neumonía posobstructiva. En términos clínicos, había euvolemia con una concentración urinaria de Na⁺ abundante y una concentración plasmática de ácido úrico baja. El enfermo se encontraba eutiroideo y sin indicios de disfunción hipofisiaria o insuficiencia suprarrenal secundaria. La presentación clínica es compatible con el síndrome de antidiuresis inapropiada (SIAD, syndrome of inappropiate antidiuresis). Aunque la neumonía podría haber contribuido a la presentación de SIAD, fue notable que la concentración de Na⁺ plasmático disminuyera a pesar de que hubo una respuesta clínica a los antibióticos. Se sospechó que este paciente tenía SIAD por el SCLC, con una neoplasia pulmonar central en la CT de tórax y el antecedente de tabaquismo importante. Había el antecedente de cáncer laríngeo y renal, pero no de datos de enfermedad recurrente; no se considera que estas neoplasias contribuyeran al SIAD. La biopsia del tumor pulmonar terminó por confirmar el diagnóstico de SCLC, el cual es la causa de ~ 75% del SIAD relacionado con neoplasias; ~ 10% de los pacientes con este tumor neuroendocrino tienen una concentración plasmática de Na⁺ <130 meq/L al momento de la presentación. El enfermo carecía de otro estímulo “no osmótico” para el aumento de AVP, sin fármacos relacionados con SIAD y mínimo dolor o náusea.

El paciente no tenía síntomas atribuibles a hiponatremia, pero se consideró en riesgo de empeorar la hiponatremia por SIAD grave. La hiponatremia persistente crónica (duración >48 h) provoca la salida de osmolitos orgánicos (creatina, betaína, glutamato, mioinositol y taurina) de las neuronas; esta respuesta reduce la osmolalidad intracelular y el gradiente osmótico, lo cual favorece la entrada de agua. Esta respuesta celular no impide por completo que los pacientes presenten síntomas, como vómito, náusea, confusión y convulsiones, por lo general a una concentración de Na⁺ plasmático <125 meq/L. Incluso los individuos que se consideran “asintomáticos” tienen anomalías leves de la marcha y la función cognitiva que desaparecen cuando se elimina la hiponatremia. La hiponatremia crónica también aumenta el riesgo de fracturas óseas porque el riesgo de caídas es mayor y porque genera reducción de la densidad ósea. Por tanto, se deben seguir todos los pasos para corregir la concentración plasmática de Na⁺ de una manera segura en pacientes con hiponatremia crónica. Esto es muy importante en el SIAD por neoplasias, en el cual en ocasiones transcurren semanas a meses antes de que se haga un diagnóstico hístico y se inicie la reducción subsiguiente de la AVP después de comenzar la quimioterapia, la radioterapia o la intervención quirúrgica.

¿Cuáles son las opciones terapéuticas en el SIAD? La privación de agua, un componente básico del tratamiento para el SIAD, tuvo poco efecto en la concentración plasmática de Na⁺ de este paciente. El cociente entre electrolitos urinarios y los plasmáticos ([Na⁺] urinario + [K⁺]/[Na⁺] plasmático) sirve para calcular la excreción de electrolitos-agua libre y el grado necesario de restricción de agua; los pacientes con una razón >1 deben tener una restricción más aguda (<500 mL/día); en aquéllos con un cociente ~ 1, la restricción debe ser de 500 a 700 mL/día y quienes presentan un cociente <1 deben tener una restricción de <1 L/día. Este sujeto tenía un cociente de electrolitos urinarios:plasmáticos de 1 y se pronosticaba que no respondería a una restricción moderada de agua ~ 1 L/día. En teoría, una restricción más radical de agua habría tenido éxito; sin embargo, para pacientes con SIAD es muy difícil tolerarlo, porque su sed también se encuentra estimulada de manera inapropiada.

El tratamiento combinado con furosemida y tabletas de sal a menudo puede incrementar la concentración plasmática de Na⁺ en pacientes con SIAD; la furosemida reduce la capacidad de concentración urinaria máxima porque inhibe el mecanismo de contracorriente, en tanto que las tabletas de sal mitigan la pérdida de cloruro de sodio asociada a los diuréticos e incrementa la capacidad de excretar agua libre porque aumenta la excreción urinaria de solutos. No siempre se obtienen buenos resultados con este régimen y es necesaria una dosificación cuidadosa de las tabletas de sal para evitar el agotamiento de volumen; de esta manera, en este paciente la concentración plasmática de Na⁺ permaneció <130 meq/L y el sujeto estaba ortostático. La principal toxina celular, demeclociclina, es un fármaco oral alternativo para SIAD. El tratamiento con demeclociclina tuvo mucho éxito en este individuo, con un aumento de la concentración plasmática de Na⁺ a 140 meq/L. Sin embargo, la demeclociclina puede inducir natriuresis, lo que provoca una disminución prerrenal del GFR. Dicho fármaco también se ha implicado en la lesión nefrotóxica, en particular en pacientes con cirrosis y hepatopatía crónica en los cuales se acumula el fármaco. Es notable que este paciente en particular haya generado una reducción importante y estable del GFR cuando se le administró demeclociclina, por lo cual se necesitó una reducción de la dosis administrada.

Un adelanto importante en el tratamiento de la hiponatremia fue el perfeccionamiento clínico de los antagonistas de la vasopresina (vaptanos). Estos fármacos inhiben el efecto de la AVP en los receptores renales V₂, lo cual origina la excreción de electrolitos y agua libre y la corrección de hiponatremia. Las indicaciones específicas de estos fármacos no están del todo claras a pesar de la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos para el tratamiento de la hiponatremia euvolémica e hipervolémica. Sin embargo, se anticipa que los vaptanos tendrán una participación cada vez mayor en las medidas terapéuticas del SIAD y otras causas de hiponatremia. No obstante, si este paciente en particular hubiera continuado con el tratamiento activo para el cáncer, el siguiente paso adecuado habría sido la sustitución de demeclociclina con tolvaptan oral (un vaptano oral específico para V₂), dada la aparición de insuficiencia renal con la demeclociclina. Al igual que las otras medidas para corregir la hiponatremia (solución salina hipertónica, demeclociclina y otras), los vaptanos tienen el potencial de sobrecorregir la concentración plasmática de Na⁺ (un aumento > 8 a 10 meq/L durante 24 h o 18 meq/L por 18 h), lo cual aumenta de esta forma el riesgo de desmielinización osmótica (véase el caso 5). Por tanto, la concentración plasmática de Na⁺ se debe vigilar de forma constante al inicio del tratamiento con estos fármacos. Además, el uso a largo plazo de tolvaptan se ha relacionado con anomalías en las pruebas de función hepática; por tanto, la administración de este fármaco debe restringirse a sólo uno o dos meses.

Una mujer de 76 años de edad se presentó con el antecedente de siete meses de evolución de diarrea, con empeoramiento importante durante las dos a tres semanas previas de su ingreso (hasta 12 evacuaciones al día). La revisión de sistemas fue negativa para fiebre, mareo ortostático, náusea y vómito, así como cefalea. Los antecedentes personales patológicos incluían hipotensión, cálculos renales e hipercolesterolemia; los fármacos incluían atenolol, espironolactona y lovastatina. También se tenía la certeza de que consumía >2 L de líquidos al día para el tratamiento de la nefrolitiasis.

La paciente recibió 1 L de solución salina durante las primeras 5 h de su ingreso hospitalario. En la exploración en la hora 6, la frecuencia cardiaca fue de 72 en posición sedente y 90 al estar de pie y la presión arterial fue de 105/50 acostada y de pie. La presión venosa yugular (JVP, jugular venous pressure) fue normal sin edema periférico. En la exploración abdominal, la paciente tenía un pequeño aumento de los ruidos intestinales sin dolor a la palpación ni organomegalia.

La concentración plasmática de Na⁺ al ingreso fue de 113 meq/L, con una creatinina de 2.35 (cuadro 64e-1). En la hora 7 hospitalaria, la concentración de Na⁺ plasmática fue de 120 meq/L, el potasio de 5.4 meq/L, el cloruro de 90 meq/L, el bicarbonato de 22 meq/L, el BUN de 32 mg/100 mL, la creatinina de 2.02 mg/100 mL, la glucosa de 89 mg/100 mL, las proteínas totales de 5.0 y la albúmina de 1.9. El hematocrito fue de 33.9, el recuento de leucocitos de 7.6 y las plaquetas de 405. El valor del cortisol matutino correspondió a 19.5 y la hormona estimulante de la tiroides (TSH, thyroid stimulating hormone) fue de 1.7. Se trató a la paciente con 1 μg de DDAVP IV junto con 75 mL/h de solución salina a 0.45% IV. Después de que disminuyó la concentración plasmática de Na⁺ a 116 meq/L, se cambió la solución IV a solución salina a 0.9% a la misma velocidad de infusión. Los resultados posteriores se presentan en el cuadro 64e-1.

ESTRATEGIA PARA EL DIAGNÓSTICO

La paciente se presentó con hiponatremia hipovolémica y una reducción “prerrenal” de la GFR, con un aumento de la creatinina sérica. Había presentado diarrea durante algún tiempo y manifestó taquicardia ortostática después de la administración de 1 L de solución salina normal. Como se esperaba en el caso de hiponatremia hipovolémica, la concentración de Na⁺ urinario fue <20 meq/L en ausencia de insuficiencia cardiaca congestiva u otras causas de hiponatremia “hipervolémica” y respondió a la hidratación salina con un aumento de la concentración plasmática de Na⁺ y una reducción de la creatinina.

La hipovolemia inicial incrementó la sensibilidad de la respuesta AVP de esta paciente a la osmolalidad, al disminuir el umbral osmótico para la liberación de AVP y al aumentar la pendiente en la curva de la respuesta de osmolalidad. La AVP tiene una semivida de sólo 10 a 20 min; por consiguiente, el aumento agudo del volumen intravascular después de la administración de 1 L de solución salina IV provocó una rápida reducción de la AVP circulante. La subsiguiente diuresis acuosa es la principal explicación del rápido aumento de la concentración plasmática de Na⁺ en las primeras 7 h de hospitalización.

ENFOQUE TERAPÉUTICO

La principal preocupación en este caso era la evidente cronicidad de la hiponatremia de la paciente, con varias semanas de diarrea seguidas de una exacerbación aguda de dos a tres días. Se consideró que esta enferma tenía hiponatremia “crónica”, es decir, con una duración supuesta >48 h; como tal, estaría predispuesta a una desmielinación osmótica si se sometiera a una corrección demasiado rápida de la concentración plasmática de Na⁺, es decir, a >8 a 10 meq/L en 24 h o 18 meq/L en 48 h. Al momento del ingreso, no tenía ninguno de los síntomas que suelen atribuirse a hiponatremia aguda y la concentración plasmática de Na⁺ ya había aumentado a una cantidad suficiente para protegerla del edema cerebral; no obstante, aquélla se había corregido a 1 meq/L por hora en las primeras 7 h del ingreso, lo cual es congruente con una corrección excesiva inminente. Para reducir o detener el aumento de la concentración plasmática de Na⁺, la paciente recibió 1 μg de DDAVP IV junto con agua libre IV. Teniendo en cuenta la hipovolemia y para la curación de la insuficiencia renal aguda, se tomó la decisión de proporcionar solución salina a 0.45% como una fuente de agua libre; en lugar de utilizar solución glucosada a 5%, se cambió a solución salina a 0.9% cuando la concentración de Na⁺ plasmático disminuyó de forma aguda a 117 meq/L (cuadro 64e-1).

La corrección excesiva de la hiponatremia crónica es un factor de riesgo principal para la aparición del síndrome de desmielinización osmótica (ODS, osmotic demyelination syndrome). Los estudios realizados en animales muestran un beneficio neurológico y de la supervivencia en casos de ODS al “volver a reducir” la concentración plasmática de Na⁺ con DDAVP y la administración de agua libre; puede demostrarse la seguridad de este método en los enfermos con hiponatremia, sin riesgo evidente de convulsiones u otras secuelas. Es posible usar esta combinación para evitar una corrección excesiva o para volver a reducir la concentración plasmática de Na⁺ en personas que ya han tenido dicho tipo de corrección. Se necesita DDAVP dado que en la mayoría de estos enfermos, las concentraciones endógenas de AVP han ido en picada, lo cual provoca diuresis de agua libre; la administración de agua libre sola tiene un efecto mínimo en este caso por la relativa ausencia de AVP circulante. Otra estrategia en pacientes que acuden con hiponatremia grave es tratarlos de manera prospectiva con DDAVP para prevenir los cambios en la bioactividad de AVP, administrando de manera simultánea soluciones hipertónicas para incrementar con lentitud las concentraciones plasmáticas de Na⁺ en una forma más controlada. La concentración plasmática de Na⁺ de esta paciente permaneció disminuida durante varios días después de proporcionarle DDAVP. Es posible que la hiponatremia hipovolémica residual atenuara la recuperación de la concentración plasmática de Na⁺. También, la recuperación atenuada se debió a los efectos persistentes de la dosis única de DDAVP. Es notable que aunque la semivida plasmática de la DDAVP es de sólo 1 a 2 h, los estudios farmacodinámicos indican un efecto mucho más prolongado en el gasto urinario o en la osmolalidad urinaria. Una consideración final es el efecto de la disfunción renal inicial de la paciente en la farmacocinética y la farmacodinámica de la DDAVP administrada, la cual se excreta por el riñón; la DDAVP se debe utilizar con precaución para la reinducción de la hiponatremia en personas con nefropatía crónica o disfunción renal aguda.

Una mujer de 44 años de edad fue referida del hospital local después de presentar parálisis flácida. Se demostró hipopotasemia grave (2.0 meq/L) y se inició la administración IV de KCl.

ESTRATEGIA PARA EL DIAGNÓSTICO

El diagnóstico en este caso es acidosis tubular renal distal hipopotasémica clásica por síndrome de Sjögren. Esta paciente se presentó con acidosis metabólica sin desequilibrio aniónico. El desequilibrio aniónico urinario fue positivo, lo cual indicó una excreción anormalmente baja de amoniaco a pesar de la acidosis sistémica. El pH urinario fue inadecuadamente alcalino, no había indicios de hipercalciuria, nefrocalcinosis o enfermedad ósea. La enferma mostró después datos de hiperglobulinemia. Estos signos indican que la causa de la hipopotasemia y de la acidosis metabólica sin desequilibrio aniónico de la paciente fue una anomalía tubular renal. La hipopotasemia y la excreción de amoniaco baja a normal, calculada por el desequilibrio aniónico urinario, en ausencia de glucosuria, fosfaturia o aminoaciduria (síndrome de Fanconi), define la entidad clásica de acidosis tubular renal distal (dRTA, distal renal tubular acidosis), también conocida como RTA tipo 1. Por la hiperglobulinemia, se efectuaron pruebas serológicas complementarias, con lo cual se obtuvo evidencia para el diagnóstico de síndrome de Sjögren primario. Además, los antecedentes adicionales indicaron cinco años de evolución de la xerostomía y la queratoconjuntivitis seca, pero sin sinovitis, artritis o exantema.

La dRTA clásica se presenta con frecuencia en pacientes con síndrome de Sjögren y es resultado de una afectación inmunitaria en el túbulo colector, lo cual provoca que la H⁺-ATPasa no pueda insertarse en la membrana apical de las células intercaladas de tipo A. El síndrome de Sjögren es una de las causas adquiridas mejor documentadas de la dRTA clásica. La pérdida de la función de la H⁺-ATPasa también se presenta con ciertas formas hereditarias de la dRTA clásica. En este caso, no había antecedente familiar y los demás miembros de la familia no se hallaban afectados. Se han relacionado varios autoanticuerpos con el síndrome de Sjögren; es probable que estos autoanticuerpos eviten el tránsito o la función de la H⁺-ATPasa en la célula intercalada tipo A del túbulo colector. Aunque la RTA proximal también se ha referido en pacientes con síndrome de Sjögren, es mucho menos frecuente y no había características de disfunción tubular proximal (síndrome de Fanconi) en esta enferma. La hipopotasemia se debe a hiperaldosteronismo secundario por agotamiento de volumen.

ESTRATEGIA PARA EL TRATAMIENTO

El pronóstico renal a largo plazo para pacientes con dRTA clásica por síndrome de Sjögren no se ha establecido. No obstante, la acidosis metabólica y la hipopotasemia responden a la sustitución de álcali con solución de citrato de sodio (solución de Shohl) o con tabletas de bicarbonato de sodio. Es evidente que los déficits de potasio se deben sustituir al principio, pero la sustitución de potasio casi nunca es necesaria en un paciente con dRTA a largo plazo porque el tratamiento con bicarbonato de sodio (o citrato) expande el volumen y corrige el hiperaldosteronismo secundario. Una consecuencia del infiltrado intersticial observado en sujetos con síndrome de Sjögren y dRTA clásica es la progresión de la nefropatía crónica. El tratamiento citotóxico más glucocorticoides han sido la piedra angular del tratamiento del síndrome de Sjögren durante muchos años, pero la infiltración de linfocitos B en la glándula salival disminuye y la acidificación urinaria mejora después del tratamiento con rituximab.

Un varón de 32 años de edad ingresa al hospital con debilidad e hipopotasemia. El paciente ha estado muy sano hasta hace dos meses que presentó debilidad intermitente de las extremidades inferiores. La revisión de sistemas fue negativa por lo demás. Niega abuso de drogas o de laxantes y no toma medicamentos. Los antecedentes patológicos son irrelevantes, sin datos de enfermedad neuromuscular previa. Los antecedentes familiares sólo son relevantes por una hermana con enfermedad tiroidea. La exploración física fue notable sólo por disminución de los reflejos tendinosos profundos.

ESTRATEGIA PARA EL TRATAMIENTO

Este paciente sufrió hipopotasemia por una redistribución de potasio entre el espacio intracelular y el extracelular; esta fisiopatología se hizo evidente muy pronto después del cálculo del gradiente de potasio transtubular. El TTKG se calcula con la siguiente fórmula: (P_osmol × U_potasio)/(P_potasio × U_osmol). Los valores esperados de TTKG son <3 en presencia de hipopotasemia y >7 a 8 cuando hay hiperpotasemia (véase el caso 2 y el caso 8). Un cociente de K⁺/creatinina en orina de >13 mmol/g de creatinina (>1.5 mmol/mmol de creatinina) indica excreción renal excesiva de K⁺. En este caso, el TTKG calculado fue de 2.5, compatible con una adecuada conservación renal de K⁺ y una causa extrarrenal de hipopotasemia. En ausencia de pérdida importante de K⁺ por el tubo digestivo, el paciente se diagnosticó con un subtipo de hipopotasemia de “redistribución”.

Más de 98% del potasio corporal total es intracelular; la amortiguación regulada del K⁺ extracelular por este gran depósito intracelular tiene una participación crucial en la preservación de una concentración plasmática estable de K⁺. En términos clínicos, las modificaciones en el intercambio y la distribución del K⁺ intracelular y extracelular pueden causar una importante hipopotasemia o hiperpotasemia. La insulina, la actividad adrenérgica β₂, la hormona tiroidea y la alcalosis facilitan la captación celular de K⁺ por múltiples mecanismos interrelacionados, lo cual provoca hipopotasemia. En particular, las alteraciones en la actividad del sistema nervioso simpático endógeno pueden originar hipopotasemia en varios casos, incluida la abstinencia de alcohol, el hipertiroidismo, el infarto agudo del miocardio y la lesión cefálica grave.

La debilidad es frecuente en la hipopotasemia grave; la hipopotasemia provoca hiperpolarización del músculo, lo que altera la capacidad de despolarizarse y contraerse. En este paciente, la enfermedad de Graves provocó hipertiroidismo y parálisis hipopotasémica (parálisis periódica tirotóxica [TPP, thyrotoxic periodic paralysis]). La TPP surge con más frecuencia en pacientes de origen asiático o hispánico. Esta predisposición se ha relacionado con una variación genética en Kir2.6, un conducto de K⁺ específico del músculo inducido por la hormona tiroidea; no obstante, los mecanismos fisiopatológicos que ligan la disfunción de este conducto iónico con TPP no se han aclarado. La hipopotasemia en la TPP se atribuye a una activación directa e indirecta de la Na⁺/K⁺-ATPasa por la hormona tiroidea, lo cual genera un aumento de la captación de K⁺ por el músculo y otros tejidos. La hormona tiroidea induce la expresión de múltiples subunidades de Na⁺/K⁺-ATPasa en el músculo esquelético; esto aumenta la capacidad de captación de K⁺; se piensa que los incrementos hipertiroideos en la actividad adrenérgica β también tienen una participación importante en la TPP.

En términos clínicos, los pacientes con TPP se presentan con debilidad de las extremidades y en la cintura escapular, con episodios paralíticos que aparecen con mayor frecuencia entre la 1 y las 6:00 a.m. Los factores precipitantes de la debilidad incluyen cargas altas de carbohidratos y el ejercicio extenuante. Los signos y los síntomas del hipertiroidismo no siempre están presentes, a menudo esto retrasa el diagnóstico. La hipopotasemia con frecuencia es profunda y por lo general se acompaña de hipofosfatemia redistributiva, como en este caso. Un TTKG <2 a 3 separa a los pacientes con TPP de los que tienen hipopotasemia por la eliminación renal de potasio, quienes tienen valores de TTKG >4. Esta distinción es muy importante para el tratamiento; los individuos con grandes déficits de potasio necesitan una sustitución aguda con K⁺-Cl⁻, lo cual confiere un riesgo importante de hiperpotasemia de rebote en la TPP y los trastornos relacionados.

ESTRATEGIA PARA EL TRATAMIENTO

Por último, el tratamiento definitivo de TPP exige medidas terapéuticas para el hipertiroidismo relacionado. Sin embargo, a corto plazo, es necesaria la sustitución de potasio con el propósito de apresurar la recuperación muscular y prevenir las arritmias cardiacas. El tiempo de recuperación promedio para un episodio agudo se reduce ~50% en pacientes tratados con K⁺-Cl⁻ a una velocidad de 10 meq/h; no obstante, esto constituye un riesgo importante de hiperpotasemia de rebote, con >70% con concentraciones plasmáticas de K⁺ >5.0 meq/L. Este potencial de hiperpotasemia de rebote es un problema general en el tratamiento de todas las causas de hipopotasemia de redistribución, lo cual conlleva a la necesidad de distinguir de una forma exacta y rápida entre estos pacientes y los que tienen un gran déficit de K⁺ por pérdida renal o extrarrenal del mismo. Una alternativa atractiva para la sustitución de K⁺-Cl⁻ en la TPP es el tratamiento con dosis altas de propranolol (3 mg/kg), el cual revierte rápidamente la hipopotasemia relacionada, la hipofosfatemia y la parálisis. Es notable que la hiperpotasemia de rebote no se vincule con este tratamiento.

Un varón de 66 años de edad ingresó al hospital con una concentración plasmática de K⁺ de 1.7 meq/L y una profunda debilidad. El paciente había notado una debilidad progresiva durante varios días, hasta el punto en el cual era incapaz de levantarse de la cama. Los antecedentes patológicos eran relevantes por cáncer pulmonar microcítico con metástasis a encéfalo, hígado y glándulas suprarrenales. El paciente había sido tratado con un ciclo de cisplatino-etopósido un año antes de su ingreso, que se complicó con lesión renal aguda (valor máximo de creatinina 5 mg/100 mL, con nefropatía crónica residual), así como tres ciclos subsiguientes de ciclofosfamida-doxorrubicina-vincristina, además de 15 ciclos de radioterapia a todo el cerebro.

A la exploración física, el enfermo estaba ictérico. La presión arterial (BP, blood pressure) era de 130/70, la cual aumentó a 160/98 después de la administración de 1 L de solución salina con JVP de 8 cm. Había debilidad muscular generalizada.

La evolución del paciente en el hospital se complicó por insuficiencia respiratoria aguda atribuida a embolia pulmonar; murió a las dos semanas de su ingreso al hospital.

ESTRATEGIA PARA EL DIAGNÓSTICO

¿Por qué estaba hipopotasémico este paciente? ¿Por qué se encontraba débil? ¿Por qué tenía alcalosis?

Este enfermo padecía cáncer pulmonar microcítico (SCLC) metastásico, persistente a pesar de haber recibido varios ciclos de quimioterapia y radioterapia. Se presentó con profunda hipopotasemia, alcalosis, hipertensión, debilidad profunda, ictericia y empeoramiento de las pruebas de función hepática.

Con respecto a la hipopotasemia, no había una causa evidente de pérdida de potasio, por ejemplo, diarrea. El TTKG urinario fue de 11.7 con una concentración plasmática de K⁺ de 1.7 meq/L; este valor de TTKG es congruente con una secreción renal de K⁺ inadecuada a pesar de una grave hipopotasemia. El TTKG se calcula con la siguiente fórmula: (P_osmol × U_potasio)/(P_potasio × U_osmol). Los valores esperados para el TTKG son <3 en presencia de hipopotasemia y >7 a 8 ante hiperpotasemia (véanse los casos 2 y 6).

Había muchas explicaciones para la pérdida renal excesiva de potasio. Primero, el paciente había tenido el antecedente de lesión renal aguda relacionada con el cisplatino con nefropatía crónica residual. El cisplatino puede provocar alteraciones tubulares renales persistentes con hipopotasemia e hipomagnesemia importantes; no obstante, este paciente no había necesitado antes potasio o magnesio, lo cual sugiere que las anomalías tubulares renales relacionadas con el cisplatino no participaron de manera importante en esta modalidad con hipopotasemia grave. Segundo, al momento del ingreso el sujeto presentó hipomagnesemia; esto indica agotamiento del magnesio corporal total, lo cual tiene efectos inhibidores en la actividad de la Na⁺/K⁺-ATPasa muscular; tal situación disminuye el ingreso a las células musculares y se presenta un aumento secundario de la excreción de K⁺. El agotamiento de magnesio también incrementa la secreción de K⁺ en la nefrona distal; esto se atribuye a una reducción del antagonismo intracelular a la entrada de K⁺ a través del conducto secretor de K⁺ en las células principales (conducto de K⁺ medular renal externo [ROMK, renal outer medullary K⁺ channel]; fig. 64e-1), lo cual depende del magnesio. En términos clínicos, los pacientes hipomagnesémicos no responden a la sustitución de K⁺ si no se sustituye el magnesio. Pero como se había mencionado, este enfermo no había tenido hipopotasemia importante antes a pesar de la hipomagnesemia periódica y, por tanto, quizá fueron otros factores los que causaron la hipopotasemia grave.

La hipertensión relacionada en este caso sugirió un aumento de la actividad mineralocorticoide, lo cual provocó mayor actividad de los conductos de ENaC en las células principales, retención de NaCl, hipertensión e hipopotasemia. El incremento del transporte de Na⁺ mediado por ENaC en las células principales habría originado aumento en la diferencia del potencial negativo de la luz en el túbulo conector y el conducto colector cortical, lo cual conduce a un aumento en la secreción de K⁺ por los conductos de K⁺ apicales (fig. 64e-1). Esta explicación es compatible con un valor muy alto del TTKG, es decir, un aumento en la excreción de K⁺ que es inadecuada para la concentración plasmática del mismo.

¿Qué provocó un aumento en la actividad mineralocorticoide en este paciente? El individuo tenía metástasis suprarrenales bilaterales, lo cual indica que es imposible el hiperaldosteronismo primario. La presentación clínica (hipopotasemia, hipertensión y alcalosis) y el antecedente de cáncer pulmonar microcítico sugirió síndrome de Cushing, con un aumento masivo de los glucocorticoides circulantes, en respuesta a la secreción ectópica de hormona adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotropic hormone) por el tumor de SCLC. Este diagnóstico se confirmó por el valor plasmático muy alto de cortisol, concentración alta de ACTH y aumento del cortisol urinario (véanse antes los datos de laboratorio).

¿Por qué un incremento del cortisol circulante provoca una elevación evidente en la acción mineralocorticoide? El cortisol y la aldosterona tienen igual afinidad por el receptor de mineralocorticoide (MLR, mineralocorticoid receptor); por eso, el cortisol tiene actividad semejante a mineralocorticoide. Sin embargo, las células en la nefrona distal sensibles a aldosterona (el túbulo contorneado distal [DCT, distal convoluted tabule], el túbulo conector [CNT, connecting tubule] y el conducto colector) están protegidas del cortisol circulante gracias a la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-2 (11βHSD-2, 11β–hydroxysteroid dehydrogenase-2), la cual convierte al cortisol en cortisona (fig. 64e-2); la cortisona tiene muy poca afinidad por el MLR. La activación del receptor de mineralocorticoide activa a la Na⁺/K⁺-ATPasa basolateral, el cotransportador Na⁺-Cl⁻ sensible a tiazida en el DCT y los conductos apicales ENaC en las células principales del CNT y el túbulo colector (fig. 64e-2). Las mutaciones recesivas de pérdida de la función en el gen 11βHSD-2 ocasiona la activación de MLR dependiente de cortisol y el síndrome de exceso evidente de mineralocorticoides (SAME), que incluye hipertensión, hipopotasemia, hipercalciuria y alcalosis metabólica con disminución de la actividad plasmática de renina (PRA) y supresión de aldosterona. Un síndrome similar aparece debido a la inhibición bioquímica de 11βHSD-2 por el ácido glicirretínico-glicirrizínico (que se encuentra en el orozuz, por ejemplo) o la carbenoxolona o ambos.

En el síndrome de Cushing provocado por aumentos de la ACTH hipofisiaria, la incidencia de hipopotasemia es de sólo 10%, en tanto que en los pacientes con secreción ectópica de ACTH es ~70%, a pesar de que hay una incidencia similar de hipertensión. La actividad de la 11βHSD-2 renal está disminuida en pacientes con ACTH ectópica en comparación con el síndrome de Cushing, lo cual provoca un síndrome de exceso evidente de mineralocorticoide; la teoría prevalente es que la producción mucho mayor de cortisol en los síndromes de ACTH ectópica sobrepasa a la enzima 11βHSD-2, lo cual provoca una activación de los MLR renales por el cortisol que no se metaboliza (fig. 64e-2).

¿Por qué el paciente está tan débil? El enfermo se encuentra sumamente débil por el efecto combinado de hipopotasemia y aumento del cortisol. La hipopotasemia provoca hiperpolarización del músculo, alteración de la capacidad para despolarizarse y contraerse. La debilidad e incluso la parálisis ascendente con frecuencia pueden complicar la hipopotasemia grave. La hipopotasemia también provoca miopatía y predispone a la rabdomiólisis; sin embargo, destaca el hecho de que el paciente tuviera una concentración normal de creatina fosfocinasa (CPK). El síndrome de Cushing con frecuencia se acompaña de miopatía proximal por los efectos que tiene el exceso del cortisol en la pérdida de proteína.

El paciente acudió con un trastorno acidobásico mixto, una alcalosis metabólica significativa y una concentración de bicarbonato de 44 meq/L. Se realizó una gasometría poco después del ingreso; los valores de los gases de sangre arterial y venosa muestran un nivel alto de concordancia en pacientes hemodinámicamente estables, lo cual permite la interpretación de los trastornos acidobásicos con los resultados de gases venosos. En respuesta a esta alcalosis metabólica, la Pco₂ debe incrementarse 0.75 mmHg por cada aumento de 1 meq/L de bicarbonato; la P_CO2 esperada debe ser ~55 mmHg. Si se considera la Pco₂ de 62 mmHg, el paciente tenía una acidosis respiratoria adicional, quizá causada por debilidad de los músculos respiratorios a causa de la hipopotasemia aguda y el hipercortisolismo subagudo.

El desequilibrio aniónico (AG, anion gap) ajustado con albúmina del paciente fue de 21 + [(4 − 2.8) × 2.5] = 24; esto sugiere que existe un tercer trastorno acidobásico: acidosis con AG. Es notable que el valor del AG pueda aumentar en la alcalosis por elevaciones en las concentraciones de proteína plasmática (en la alcalosis hipovolémica) y el incremento relacionado con alcalemia de la carga neta negativa de las proteínas plasmáticas; ambos componentes provocan un aumento en los aniones no medidos. Sin embargo, este paciente no tenía agotamiento de volumen ni alcalemia, lo cual indica que estos efectos tenían poca participación en el incremento del AG. La alcalosis también estimula un aumento en la producción de ácido láctico por la activación de la fosfofructocinasa y la glucólisis acelerada; por desgracia, en este sujeto no se midió la concentración de ácido láctico. A este respecto, se debe hacer notar que la alcalosis por lo general aumenta las concentraciones de ácido láctico sólo 1.5 a 3 meq/L y que el enfermo no tenía una alcalemia importante. De manera independiente a la fisiopatología subyacente, el incremento del AG quizá se vinculó con la alcalosis metabólica, teniendo en cuenta que el AG había aumentado a 18 en el segundo día de hospitalización, lo cual coincide con una reducción del bicarbonato plasmático.

¿Por qué el paciente tenía alcalosis metabólica? La activación de los receptores mineralocorticoides en la nefrona distal aumenta la acidificación de dicha nefrona y la secreción neta de ácido. Como consecuencia, el exceso de mineralocorticoides provoca alcalosis metabólica resistente a la solución salina, la cual se exacerba de forma importante con la presencia de hipopotasemia. Esta última tiene una participación central en la generación de la mayoría de las variantes de alcalosis metabólica, al estimular la producción de amoniaco en el túbulo proximal, la reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal y la acción de la Na⁺/K⁺-ATPasa en el túbulo distal.

ESTRATEGIA PARA EL TRATAMIENTO

La principal prioridad en el tratamiento de este paciente era aumentar rápidamente las concentraciones plasmáticas de K⁺ y magnesio; los sujetos con hipomagnesemia no responden a la sola sustitución de K⁺, lo que obliga a corregir la hipomagnesemia de inmediato. Esto se logra con la administración de K⁺-Cl⁻ por vías oral e intravenosa; proporciona un total de 240 meq durante las primeras 18 h; también se suministran 5 g de sulfato de magnesio IV. Se incluyen múltiples “minibolsas” de 100 mL de solución salina que contengan 20 meq cada una, con vigilancia cardiaca y medición frecuente de los electrolitos plasmáticos. Cabe destacar que el K⁺-Cl⁻ siempre se debe dar en soluciones salinas porque las soluciones glucosadas pueden aumentar las concentraciones de insulina y exacerbar la hipopotasemia.

Este caso ilustra la dificultad para predecir el déficit corporal total de K⁺ en pacientes hipopotasémicos. En ausencia de una redistribución anormal de K⁺, el déficit total se correlaciona con la concentración plasmática de K⁺, con reducciones cercanas a 0.27 mM por cada decremento de 100 mmol de los depósitos corporales totales; esto sugeriría un déficit de ~650 meq de K⁺ en este paciente al ingreso con una concentración de K⁺ de 1.7 meq/L. Sin embargo, es notable que la alcalemia induce un cambio intracelular moderado en el K⁺ circulante y, por tanto, la concentración plasmática inicial de K⁺ de este paciente no era un indicador ideal del déficit total de potasio. Sin importar la fisiopatología subyacente en este caso, siempre es importante vigilar de cerca la concentración plasmática de K⁺ durante la corrección de la hipopotasemia grave para calcular la conveniencia de la sustitución y evitar una corrección excesiva.

El tratamiento subsiguiente del síndrome de Cushing de este paciente y de la secreción ectópica de ACTH se complicó con trastornos respiratorios. El pronóstico en sujetos con secreción ectópica de ACTH depende de las características histológicas del tumor y de la presencia o ausencia de metástasis a distancia. Este paciente tenía un pronóstico excepcionalmente desfavorable por el SCLC ampliamente metastásico que no había respondido al tratamiento; otros enfermos con secreción ectópica de ACTH provocada por tumores más benignos, aislados, por lo general tumores bronquiales carcinoides, tienen un pronóstico mucho mejor. En ausencia de una resección quirúrgica exitosa del tumor causante, el tratamiento de este síndrome pude consistir en suprarrenalectomía o una estrategia terapéutica no quirúrgica para bloquear la producción suprarrenal de esteroides.

Se hospitaliza a un varón estuporoso de 22 años de edad con el antecedente de conducta extraña. Sus amigos indicaron que en fecha reciente había tenido problemas emocionales originados por una relación fallida y había intentado suicidarse. Tenía el antecedente de alcoholismo, pero sus amigos no sabían si había consumido alcohol en fecha reciente. El sujeto estaba obnubilado, sin déficit neurológico focal evidente. El resto de la exploración física fue normal.

El examen general de orina reveló cristaluria con una mezcla de cristales en forma de sobre y de agujas.

ESTRATEGIA PARA EL DIAGNÓSTICO

Este paciente se presentó con manifestaciones del SNC y el antecedente de conducta sospechosa, lo cual sugiere la ingestión de una toxina. El valor del desequilibrio aniónico (AG, anion gap) estaba sorprendentemente aumentado a 35 meq/L. El ΔAG de 25 excede de manera importante el ΔHCO₃⁻ de 15. El hecho que los valores delta estuvieran tan disparados indica que el diagnóstico acidobásico más probable en este paciente es una combinación de acidosis metabólica con AG alto y alcalosis metabólica. En este caso, la segunda podría ser el resultado de vómito; no obstante, el dato más útil es que el valor del AG es alto. El valor de 33 en este parámetro (diferencia en la osmolalidad medida y calculada o 325-292), teniendo en cuenta la acidosis metabólica con AG elevado, establece el diagnóstico de la presencia de un metabolito activo desde el punto de vista osmótico en el plasma; una diferencia >10 mOsm/kg indica una concentración importante de un osmolito no medido. Ejemplos de osmolitos incluyen etilenglicol, dietileno, glicol, metanol y propilenglicol.

Hay varias salvedades que se aplican a la interpretación de los desequilibrios osmolares y aniónicos en el diagnóstico diferencial de la ingestión de alcoholes tóxicos. Primero, los osmolitos neutrales no medidos también se pueden acumular en la acidosis láctica y la cetoacidosis alcohólica, es decir, un desequilibrio osmolar elevado no es específico de la acidosis con AG relacionada con la ingestión de alcoholes tóxicos. Segundo, los pacientes pueden acudir después de haber metabolizado de manera extensa la toxina ingerida, con desequilibrio osmolar insignificante, pero un AG amplio; es decir, la ausencia de un desequilibrio osmolar elevado no descarta la ingestión de alcohol tóxico. Tercero, tal vez se observe lo contrario en personas que se presentan poco después de la ingestión de la toxina, es decir, un desequilibrio osmolar elevado con mínimo incremento del AG. Por último, los médicos deben estar conscientes del efecto del etanol ingerido de forma simultánea, el cual por sí mismo aumenta el desequilibrio osmolar y puede reducir el metabolismo de los alcoholes tóxicos por medio de la inhibición competitiva de la alcohol deshidrogenasa (véase más adelante), lo cual atenúa de esta forma el incremento esperado del AG.

El etilenglicol está disponible como anticongelante o como solvente y se puede ingerir de modo accidental o con fines suicidas. El metabolismo del etilenglicol por parte de la alcohol deshidrogenasa genera ácidos, como el glucoaldehído, el ácido glucólico y el ácido oxálico. Los primeros efectos de la intoxicación en el SNC en las primeras etapas son similares a la embriaguez, pero progresan rápidamente al coma evidente. El retraso en el tratamiento es una de las causas más frecuentes de mortalidad por intoxicación con alcohol tóxico. El riñón muestra evidencia de lesión tubular aguda con depósitos diseminados de cristales de oxalato de calcio dentro de las células del epitelio tubular. El edema cerebral es frecuente, así como el depósito de cristales en el encéfalo; esto último es irreversible.

La cristaluria concomitante es típica de la intoxicación por etilenglicol; los cristales de monohidrato en forma de aguja y los de dihidrato de oxalato de calcio en forma de sobre se observan en la orina a medida que evoluciona el proceso. El oxalato circulante también puede formar complejos con el calcio plasmático; esto reduce el calcio ionizado, como en este caso.

Si bien se deben medir las concentraciones de etilenglicol para verificar la intoxicación, el tratamiento se debe iniciar de inmediato en esta situación potencialmente letal. A pesar de que el tratamiento se puede iniciar con confianza en casos con ingestiones conocidas o presenciadas por otras personas, pocas veces se dispone de tales antecedentes. El tratamiento se debe iniciar en los individuos con acidosis metabólica grave y elevación del desequilibrio aniónico y osmolar. Otras características diagnósticas, como la hipocalcemia y la insuficiencia renal aguda con cristaluria, pueden aportar confirmación importante para dar un tratamiento empírico urgente.

ESTRATEGIA PARA EL TRATAMIENTO

Dado que los cuatro alcoholes tóxicos que son osmóticamente activos (etilenglicol, dietilenglicol, metanol y propilenglicol) son metabolizados por la alcohol deshidrogenasa para generar productos tóxicos, la inhibición competitiva de esta enzima clave es común para el tratamiento de las cuatro intoxicaciones. El inhibidor más potente de la alcohol deshidrogenasa y el fármaco de elección en esta circunstancia es el fomepizol (4-metil pirazol). Este medicamento se administra IV como dosis de carga (15 mg/kg) seguida de dosis de 10 mg/kg c/12 h para completar cuatro dosis y luego 15 mg/kg c/12 h después hasta que las concentraciones de etilenglicol hayan disminuido a <20 mg/100 mL y el paciente esté asintomático con un pH normal. Otros componentes muy importantes del tratamiento de la ingestión de alcoholes tóxicos incluyen reanimación con líquidos, tiamina, piridoxina, folato, bicarbonato de sodio y hemodiálisis; esta última se usa para eliminar el compuesto original y los metabolitos tóxicos, pero también elimina el fomepizol administrado, por lo que es necesario ajustar la frecuencia de dosificación. La aspiración gástrica, la inducción del vómito o el uso de carbón activado tiene eficacia sólo si se inician en los primeros 30 a 60 min posteriores a la ingestión de la toxina. Cuando no se cuenta con fomepizol, se puede usar etanol, el cual tiene una afinidad >10 veces mayor por la alcohol deshidrogenasa que otros alcoholes; esta estrategia es muy eficaz. El etanol se debe administrar por vía IV para lograr una concentración sanguínea de 22 meq/L (100 mg/100 mL). Una desventaja del etanol es la obnubilación que se presenta después de su uso, la cual se agrega a los efectos en el SNC que tiene el etilenglicol. Además, si se recurre a la hemodiálisis, la velocidad de infusión del etanol se debe aumentar porque éste se dializa con rapidez. En general, la hemodiálisis está indicada en todos los pacientes con intoxicación por etilenglicol cuando el pH es <7.3 o el desequilibrio osmolar es >20 mOsm/kg H₂O.