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Un varón de 66 años de edad ingresó al hospital con una concentración plasmática de K+ de 1.7 meq/L y una profunda debilidad. El paciente había notado una debilidad progresiva durante varios días, hasta el punto en el cual era incapaz de levantarse de la cama. Los antecedentes patológicos eran relevantes por cáncer pulmonar microcítico con metástasis a encéfalo, hígado y glándulas suprarrenales. El paciente había sido tratado con un ciclo de cisplatino-etopósido un año antes de su ingreso, que se complicó con lesión renal aguda (valor máximo de creatinina 5 mg/100 mL, con nefropatía crónica residual), así como tres ciclos subsiguientes de ciclofosfamida-doxorrubicina-vincristina, además de 15 ciclos de radioterapia a todo el cerebro.
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A la exploración física, el enfermo estaba ictérico. La presión arterial (BP, blood pressure) era de 130/70, la cual aumentó a 160/98 después de la administración de 1 L de solución salina con JVP de 8 cm. Había debilidad muscular generalizada.
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La evolución del paciente en el hospital se complicó por insuficiencia respiratoria aguda atribuida a embolia pulmonar; murió a las dos semanas de su ingreso al hospital.
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ESTRATEGIA PARA EL DIAGNÓSTICO
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¿Por qué estaba hipopotasémico este paciente? ¿Por qué se encontraba débil? ¿Por qué tenía alcalosis?
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Este enfermo padecía cáncer pulmonar microcítico (SCLC) metastásico, persistente a pesar de haber recibido varios ciclos de quimioterapia y radioterapia. Se presentó con profunda hipopotasemia, alcalosis, hipertensión, debilidad profunda, ictericia y empeoramiento de las pruebas de función hepática.
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Con respecto a la hipopotasemia, no había una causa evidente de pérdida de potasio, por ejemplo, diarrea. El TTKG urinario fue de 11.7 con una concentración plasmática de K+ de 1.7 meq/L; este valor de TTKG es congruente con una secreción renal de K+ inadecuada a pesar de una grave hipopotasemia. El TTKG se calcula con la siguiente fórmula: (Posmol × Upotasio)/(Ppotasio × Uosmol). Los valores esperados para el TTKG son <3 en presencia de hipopotasemia y >7 a 8 ante hiperpotasemia (véanse los casos 2 y 6).
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Había muchas explicaciones para la pérdida renal excesiva de potasio. Primero, el paciente había tenido el antecedente de lesión renal aguda relacionada con el cisplatino con nefropatía crónica residual. El cisplatino puede provocar alteraciones tubulares renales persistentes con hipopotasemia e hipomagnesemia importantes; no obstante, este paciente no había necesitado antes potasio o magnesio, lo cual sugiere que las anomalías tubulares renales relacionadas con el cisplatino no participaron de manera importante en esta modalidad con hipopotasemia grave. Segundo, al momento del ingreso el sujeto presentó hipomagnesemia; esto indica agotamiento del magnesio corporal total, lo cual tiene efectos inhibidores en la actividad de la Na+/K+-ATPasa muscular; tal situación disminuye el ingreso a las células musculares y se presenta un aumento secundario de la excreción de K+. El agotamiento de magnesio también incrementa la secreción de K+ en la nefrona distal; esto se atribuye a una reducción del antagonismo intracelular a la entrada de K+ a través del conducto secretor de K+ en las células principales (conducto de K+ medular renal externo [ROMK, renal outer medullary K+ channel]; fig. 64e-1), lo cual depende del magnesio. En términos clínicos, los pacientes hipomagnesémicos no responden a la sustitución de K+ si no se sustituye el magnesio. Pero como se había mencionado, este enfermo no había tenido hipopotasemia importante antes a pesar de la hipomagnesemia periódica y, por tanto, quizá fueron otros factores los que causaron la hipopotasemia grave.
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La hipertensión relacionada en este caso sugirió un aumento de la actividad mineralocorticoide, lo cual provocó mayor actividad de los conductos de ENaC en las células principales, retención de NaCl, hipertensión e hipopotasemia. El incremento del transporte de Na+ mediado por ENaC en las células principales habría originado aumento en la diferencia del potencial negativo de la luz en el túbulo conector y el conducto colector cortical, lo cual conduce a un aumento en la secreción de K+ por los conductos de K+ apicales (fig. 64e-1). Esta explicación es compatible con un valor muy alto del TTKG, es decir, un aumento en la excreción de K+ que es inadecuada para la concentración plasmática del mismo.
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¿Qué provocó un aumento en la actividad mineralocorticoide en este paciente? El individuo tenía metástasis suprarrenales bilaterales, lo cual indica que es imposible el hiperaldosteronismo primario. La presentación clínica (hipopotasemia, hipertensión y alcalosis) y el antecedente de cáncer pulmonar microcítico sugirió síndrome de Cushing, con un aumento masivo de los glucocorticoides circulantes, en respuesta a la secreción ectópica de hormona adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotropic hormone) por el tumor de SCLC. Este diagnóstico se confirmó por el valor plasmático muy alto de cortisol, concentración alta de ACTH y aumento del cortisol urinario (véanse antes los datos de laboratorio).
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¿Por qué un incremento del cortisol circulante provoca una elevación evidente en la acción mineralocorticoide? El cortisol y la aldosterona tienen igual afinidad por el receptor de mineralocorticoide (MLR, mineralocorticoid receptor); por eso, el cortisol tiene actividad semejante a mineralocorticoide. Sin embargo, las células en la nefrona distal sensibles a aldosterona (el túbulo contorneado distal [DCT, distal convoluted tabule], el túbulo conector [CNT, connecting tubule] y el conducto colector) están protegidas del cortisol circulante gracias a la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-2 (11βHSD-2, 11β–hydroxysteroid dehydrogenase-2), la cual convierte al cortisol en cortisona (fig. 64e-2); la cortisona tiene muy poca afinidad por el MLR. La activación del receptor de mineralocorticoide activa a la Na+/K+-ATPasa basolateral, el cotransportador Na+-Cl− sensible a tiazida en el DCT y los conductos apicales ENaC en las células principales del CNT y el túbulo colector (fig. 64e-2). Las mutaciones recesivas de pérdida de la función en el gen 11βHSD-2 ocasiona la activación de MLR dependiente de cortisol y el síndrome de exceso evidente de mineralocorticoides (SAME), que incluye hipertensión, hipopotasemia, hipercalciuria y alcalosis metabólica con disminución de la actividad plasmática de renina (PRA) y supresión de aldosterona. Un síndrome similar aparece debido a la inhibición bioquímica de 11βHSD-2 por el ácido glicirretínico-glicirrizínico (que se encuentra en el orozuz, por ejemplo) o la carbenoxolona o ambos.
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En el síndrome de Cushing provocado por aumentos de la ACTH hipofisiaria, la incidencia de hipopotasemia es de sólo 10%, en tanto que en los pacientes con secreción ectópica de ACTH es ~70%, a pesar de que hay una incidencia similar de hipertensión. La actividad de la 11βHSD-2 renal está disminuida en pacientes con ACTH ectópica en comparación con el síndrome de Cushing, lo cual provoca un síndrome de exceso evidente de mineralocorticoide; la teoría prevalente es que la producción mucho mayor de cortisol en los síndromes de ACTH ectópica sobrepasa a la enzima 11βHSD-2, lo cual provoca una activación de los MLR renales por el cortisol que no se metaboliza (fig. 64e-2).
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¿Por qué el paciente está tan débil? El enfermo se encuentra sumamente débil por el efecto combinado de hipopotasemia y aumento del cortisol. La hipopotasemia provoca hiperpolarización del músculo, alteración de la capacidad para despolarizarse y contraerse. La debilidad e incluso la parálisis ascendente con frecuencia pueden complicar la hipopotasemia grave. La hipopotasemia también provoca miopatía y predispone a la rabdomiólisis; sin embargo, destaca el hecho de que el paciente tuviera una concentración normal de creatina fosfocinasa (CPK). El síndrome de Cushing con frecuencia se acompaña de miopatía proximal por los efectos que tiene el exceso del cortisol en la pérdida de proteína.
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El paciente acudió con un trastorno acidobásico mixto, una alcalosis metabólica significativa y una concentración de bicarbonato de 44 meq/L. Se realizó una gasometría poco después del ingreso; los valores de los gases de sangre arterial y venosa muestran un nivel alto de concordancia en pacientes hemodinámicamente estables, lo cual permite la interpretación de los trastornos acidobásicos con los resultados de gases venosos. En respuesta a esta alcalosis metabólica, la Pco2 debe incrementarse 0.75 mmHg por cada aumento de 1 meq/L de bicarbonato; la PCO2 esperada debe ser ~55 mmHg. Si se considera la Pco2 de 62 mmHg, el paciente tenía una acidosis respiratoria adicional, quizá causada por debilidad de los músculos respiratorios a causa de la hipopotasemia aguda y el hipercortisolismo subagudo.
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El desequilibrio aniónico (AG, anion gap) ajustado con albúmina del paciente fue de 21 + [(4 − 2.8) × 2.5] = 24; esto sugiere que existe un tercer trastorno acidobásico: acidosis con AG. Es notable que el valor del AG pueda aumentar en la alcalosis por elevaciones en las concentraciones de proteína plasmática (en la alcalosis hipovolémica) y el incremento relacionado con alcalemia de la carga neta negativa de las proteínas plasmáticas; ambos componentes provocan un aumento en los aniones no medidos. Sin embargo, este paciente no tenía agotamiento de volumen ni alcalemia, lo cual indica que estos efectos tenían poca participación en el incremento del AG. La alcalosis también estimula un aumento en la producción de ácido láctico por la activación de la fosfofructocinasa y la glucólisis acelerada; por desgracia, en este sujeto no se midió la concentración de ácido láctico. A este respecto, se debe hacer notar que la alcalosis por lo general aumenta las concentraciones de ácido láctico sólo 1.5 a 3 meq/L y que el enfermo no tenía una alcalemia importante. De manera independiente a la fisiopatología subyacente, el incremento del AG quizá se vinculó con la alcalosis metabólica, teniendo en cuenta que el AG había aumentado a 18 en el segundo día de hospitalización, lo cual coincide con una reducción del bicarbonato plasmático.
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¿Por qué el paciente tenía alcalosis metabólica? La activación de los receptores mineralocorticoides en la nefrona distal aumenta la acidificación de dicha nefrona y la secreción neta de ácido. Como consecuencia, el exceso de mineralocorticoides provoca alcalosis metabólica resistente a la solución salina, la cual se exacerba de forma importante con la presencia de hipopotasemia. Esta última tiene una participación central en la generación de la mayoría de las variantes de alcalosis metabólica, al estimular la producción de amoniaco en el túbulo proximal, la reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal y la acción de la Na+/K+-ATPasa en el túbulo distal.
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ESTRATEGIA PARA EL TRATAMIENTO
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La principal prioridad en el tratamiento de este paciente era aumentar rápidamente las concentraciones plasmáticas de K+ y magnesio; los sujetos con hipomagnesemia no responden a la sola sustitución de K+, lo que obliga a corregir la hipomagnesemia de inmediato. Esto se logra con la administración de K+-Cl− por vías oral e intravenosa; proporciona un total de 240 meq durante las primeras 18 h; también se suministran 5 g de sulfato de magnesio IV. Se incluyen múltiples “minibolsas” de 100 mL de solución salina que contengan 20 meq cada una, con vigilancia cardiaca y medición frecuente de los electrolitos plasmáticos. Cabe destacar que el K+-Cl− siempre se debe dar en soluciones salinas porque las soluciones glucosadas pueden aumentar las concentraciones de insulina y exacerbar la hipopotasemia.
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Este caso ilustra la dificultad para predecir el déficit corporal total de K+ en pacientes hipopotasémicos. En ausencia de una redistribución anormal de K+, el déficit total se correlaciona con la concentración plasmática de K+, con reducciones cercanas a 0.27 mM por cada decremento de 100 mmol de los depósitos corporales totales; esto sugeriría un déficit de ~650 meq de K+ en este paciente al ingreso con una concentración de K+ de 1.7 meq/L. Sin embargo, es notable que la alcalemia induce un cambio intracelular moderado en el K+ circulante y, por tanto, la concentración plasmática inicial de K+ de este paciente no era un indicador ideal del déficit total de potasio. Sin importar la fisiopatología subyacente en este caso, siempre es importante vigilar de cerca la concentración plasmática de K+ durante la corrección de la hipopotasemia grave para calcular la conveniencia de la sustitución y evitar una corrección excesiva.
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El tratamiento subsiguiente del síndrome de Cushing de este paciente y de la secreción ectópica de ACTH se complicó con trastornos respiratorios. El pronóstico en sujetos con secreción ectópica de ACTH depende de las características histológicas del tumor y de la presencia o ausencia de metástasis a distancia. Este paciente tenía un pronóstico excepcionalmente desfavorable por el SCLC ampliamente metastásico que no había respondido al tratamiento; otros enfermos con secreción ectópica de ACTH provocada por tumores más benignos, aislados, por lo general tumores bronquiales carcinoides, tienen un pronóstico mucho mejor. En ausencia de una resección quirúrgica exitosa del tumor causante, el tratamiento de este síndrome pude consistir en suprarrenalectomía o una estrategia terapéutica no quirúrgica para bloquear la producción suprarrenal de esteroides.