Capítulo 332e: Biología celular y molecular de los riñones

El riñón es uno de los órganos con más diferenciación en el organismo. Al terminar el desarrollo embrionario, casi 30 tipos distintos de células forman una multitud de capilares de filtración y nefronas segmentadas cubiertas por un intersticio dinámico. Esta diversidad celular modula diversos procesos fisiológicos complejos. Funciones endocrinas, regulación de la presión arterial y la hemodinámica intraglomerular, transporte de solutos y agua, equilibrio ácido-base, y eliminación de metabolitos de fármacos se logran por efecto de mecanismos intrincados de respuesta renal. Esta diversidad fisiológica depende del maravilloso ingenio estructural de la nefrona, que evolucionó al tiempo que los organismos complejos salieron del agua para vivir sobre la tierra.

Los riñones se desarrollan a partir del mesodermo intermedio bajo el control programado o secuencial de un número creciente de genes, descritos en la figura 332e-1. La transcripción de estos genes se encuentra guiada por indicadores morfogénicos, que invitan a dos germinaciones ureterales a penetrar a los blastemas metanéfricos, donde inducen a las células primarias del mesénquima para constituir las nefronas tempranas. Los dos brotes ureterales emergen a partir de los conductos néfricos posteriores y maduran para constituir sistemas colectores independientes, que a la larga constituyen una pelvis renal y un uréter. El mesénquima inducido experimenta transiciones de mesénquima-epitelio hasta formar corpúsculos en coma en el extremo proximal de cada yema ureteral, que permiten la formación de las nefronas en formas de S, que se dividen y convergen con las células endoteliales penetrantes provenientes de los angioblastos en formación. Bajo la influencia del factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A, vascular endothelial growth factor A) las células penetrantes en cuestión forman capilares con las células mesangiales vecinas, que terminan por diferenciarse en un filtro glomerular, para el agua y los solutos del plasma. Las yemas ureterales se ramifican y cada ramificación produce un conjunto nuevo de nefronas. El número de ramificaciones es el que al final rige el número total de nefronas en cada riñón. Existen alrededor de 900 000 glomérulos en cada riñón en los adultos que tuvieron peso normal al nacer, e incluso tan sólo 225 000 en adultos que tuvieron bajo peso al nacer (esto último genera numerosos riesgos comórbidos).

Los glomérulos evolucionan como filtros capilares complejos con endotelio perforado bajo la influencia guía del VEGF-A y la angiopoyetina-1, que secretan los podocitos en desarrollo adyacentes. Los podocitos epiteliales que se encuentran de frente al espacio urinario envuelven la membrana basal externa y dan soporte a los capilares endoteliales en surgimiento. Los podocitos presentan polarización parcial y de manera periódica se desprenden hacia el espacio urinario por una transición epitelial-mesenquimatosa, y en menor grado por apoptosis, sólo para ser restituidos por el epitelio parietal que migra desde la cápsula de Bowman. La falta de restitución origina proteinuria intensa. Los podocitos se adhieren a la membrana basal mediante procesos podálicos especiales y comparten con su vecino una membrana con poros ranurados. La membrana con poros ranurados constituye un filtro para el agua plasmática y los solutos, a partir de su interacción sintética con nefrina, anexina-4, CD2AP, FAT, ZO-1, cadherina P, podocina, TRPC6, PLCE1 y las proteínas neph 1 a 3. Las mutaciones de muchas de estas proteínas también generan proteinuria intensa. Los capilares glomerulares se encuentran incluidos en una matriz mesangial coronada por los epitelios parietal y proximal de los túbulos que constituyen la cápsula de Bowman. Las células del mesangio tienen un linaje embrionario que coincide con las células de las arteriolas o yuxtaglomerulares, y contienen fibras contráctiles de actina y miosina. Estas células mesangiales establecen contacto con las asas capilares del glomérulo, y su matriz las mantiene en una disposición condensada.

Entre una y otra nefronas está el intersticio renal. Dicha región forma el espacio funcional que rodea los glomérulos y sus túbulos descendentes, en los cuales están alojadas células residentes y de citodestinación como los fibroblastos, dendrocitos, linfocitos ocasionales y macrófagos llenos de lípidos. Los capilares corticales y medulares que descargan solutos y agua después de la recuperación tubular del filtrado glomerular también son parte de la trama intersticial y sirven como una red de tejido conectivo que apoya la estructura emblemática de los túbulos contorneados. La relación precisa de tales estructuras es el elemento que rige las características fisiológicas peculiares del riñón.

Cada nefrona se segmenta durante el desarrollo embrionario en varias zonas, como el túbulo proximal, las porciones ascendente y descendente del asa de Henle, la porción distal del túbulo y el conducto colector. Estos segmentos tubulares clásicos se constituyen a partir de subsegmentos cubiertos por epitelio muy específico que sirve a la fisiología regional. Todas las nefronas poseen los mismos componentes estructurales, pero se conocen dos tipos cuya estructura depende de su sitio dentro del riñón; la mayor parte están en la corteza y los glomérulos en las porciones media y exterior de tal capa; pocas están en plano yuxtamedular y los glomérulos en los límites de la corteza y la porción externa de la médula. Las nefronas corticales tienen asas de Henle cortas, en tanto que las de las yuxtamedulares son largas. También se advierten diferencias trascendentales en el riego sanguíneo. Los capilares peritubulares que rodean las nefronas corticales son compartidos con nefronas vecinas. A diferencia de ello, las nefronas yuxtamedulares utilizan capilares separados llamados vasos rectos. Las nefronas corticales se encargan de la mayor parte de la filtración glomerular, porque son las más numerosas y porque las arteriolas aferentes tienen mayor tamaño que las arteriolas eferentes respectivas. Las nefronas yuxtamedulares con asas más largas de Henle crean un gradiente hiperosmolar gracias al cual se genera orina concentrada. No se conoce en detalle la forma en que las órdenes recibidas durante el desarrollo especifican la diferenciación de estos epitelios peculiares, en diversos segmentos tubulares.

El torrente sanguíneo por riñones comprende en promedio 20% del gasto cardiaco, es decir, 1 000 mL/min. La sangre alcanza cada nefrona a través de la arteriola aferente, que desemboca en un capilar glomerular del que se filtran grandes cantidades de líquidos y solutos para constituir el líquido tubular. Los extremos distales de los capilares glomerulares confluyen para formar una arteriola eferente que llega hasta el primer segmento de una red capilar secundaria (capilares peritubulares corticales o vasos rectos de la médula) que circunda a los túbulos (fig. 332e-2 A). De esta manera, las nefronas tienen dos lechos capilares dispuestos en serie separados por la arteriola eferente, que regula la presión hidrostática en ambos lechos. Los capilares distales desembocan en ramas venosas pequeñas que se unen para constituir venas más grandes que a la larga formarán la vena renal.

El gradiente de presión hidrostática a uno y otro lados de la pared del capilar glomerular constituye la fuerza impulsora primaria para la filtración en el glomérulo. La presión oncótica en el interior del capilar, regida por la concentración de proteínas plasmáticas no filtradas, supera de forma parcial el gradiente de presión hidrostática y se opone a la filtración. Conforme aumenta la presión oncótica a lo largo del capilar glomerular, la fuerza que impulsa la filtración llega a cero antes de alcanzar la arteriola eferente. En promedio, 20% de la corriente plasmática renal se filtra en el espacio de Bowman y la razón entre la filtración glomerular (GFR, glomerular filtration rate) y el flujo plasmático renal es el elemento que rige la fracción de filtración. Algunos factores, en su mayor parte hemodinámicos, contribuyen a la regulación de la filtración en situaciones fisiológicas.

Aunque la filtración glomerular recibe influencia de la presión de la arteria renal, esta relación no es lineal en el intervalo fisiológico de la presión sanguínea, por efecto de la autorregulación de la GFR. La autorregulación de la filtración glomerular es el resultado de tres factores principales que modulan su tono arteriolar aferente o eferente: incluyen un reflejo vasorreactivo autónomo (miógeno) en la arteriola aferente, la retroalimentación tubuloglomerular y la vasoconstricción de la arteriola eferente mediada por angiotensina II. El reflejo miógeno constituye la primera línea de defensa contra fluctuaciones en el torrente sanguíneo renal. Los cambios repentinos de la presión de riego renal desencadenan constricción o dilatación refleja de la arteriola aferente en reacción al incremento o decremento de la presión, de manera respectiva. El fenómeno mencionado protege al capilar glomerular de incrementos repentinos en la presión sistólica.

La retroalimentación tubuloglomerular (TGF, tubuloglomerular feedback) cambia la velocidad de la filtración y el flujo tubular por constricción o dilatación refleja de la arteriola aferente. La TGF se encuentra mediada por células especializadas que se ubican en la porción ascendente gruesa del asa de Henle, que se denomina mácula densa, y actúan como sensores de la concentración de los solutos y de la tasa de flujo tubular. Cuando existen velocidades de flujo tubular altas, procuradoras de una tasa de filtración alta inapropiada, una cantidad mayor de solutos alcanza la mácula densa (fig. 332e-2 B), que evoca la vasoconstricción de la arteriola aferente y hace que la GFR retorne a la normalidad. Un componente de la señal soluble que deriva de la mácula densa es el trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate), que liberan las células cuando existe incremento de la resorción de NaCl. El ATP se metaboliza en el espacio extracelular para generar adenosina, un vasoconstrictor potente de la arteriola aferente. Cuando existen condiciones relacionadas con disminución de la velocidad de filtración, la reducción de la llegada de solutos a la mácula densa atenúa la respuesta tubuloglomerular, y permite la dilatación de la arteriola aferente y la restauración de la filtración glomerular hasta niveles normales. La angiotensina II y las especies reactivas de oxígeno intensifican esta retroalimentación tubuloglomerular, en tanto el óxido nítrico (NO, nitric oxide) la obstaculiza.

El tercer componente de la autorregulación subyacente de la GFR implica a la angiotensina II. En situaciones en que disminuye el torrente sanguíneo por riñones, las células granulosas liberan renina dentro de la pared de la arteriola aferente, cerca de la mácula densa, en una región llamada aparato yuxtaglomerular (fig. 332e-2 B). La renina, enzima proteolítica, cataliza la conversión de angiotensinógeno de la angiotensina I, que se transforma más adelante en angiotensina II por la enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensinconverting enzyme) (fig. 332e-2 C). La angiotensina II origina la constricción de la arteriola eferente y el incremento resultante en la presión hidrostática hace que aumente la filtración a niveles normales.

Los túbulos renales están compuestos de epitelios muy diferenciados cuya morfología y funciones varían de manera impresionante a lo largo de la nefrona (fig. 332e-3). Las células que recubren los distintos segmentos tubulares constituyen capas únicas que se conectan entre sí por efecto de una región especializada en las membranas laterales adyacentes, denominadas de unión estrecha. Éstas constituyen una barrera oclusiva que separa la luz del túbulo de los espacios intersticiales que circundan a este último, y también divide la membrana celular para constituir dominios discretos: la membrana apical, que se encuentra bordeando la luz del túbulo, y la membrana basolateral, de frente al intersticio. Esta regionalización permite que las células ubiquen a sus proteínas de membrana y a sus lípidos de manera asimétrica. Por efecto de esta característica, se dice que las células del epitelio renal están polarizadas. La asignación asimétrica de proteínas de membrana y en particular aquellas que median los procesos de transporte, constituye la maquinaria estructural para el desplazamiento direccional de líquido y solutos por parte de la nefrona.

Se conocen dos tipos de transporte epitelial. El desplazamiento de líquido y solutos en forma seriada a través de las membranas apical y basolateral de la célula (o viceversa), mediado por transportadores, conductos o bombas recibe el nombre de transporte celular. A diferencia de ello, el desplazamiento de líquidos y solutos por la vía angosta entre células vecinas recibe el nombre de transporte paracelular. Este último se produce a través de las uniones ocluyentes, lo cual denota que no son del todo “herméticas”. De este modo, algunas capas de células epiteliales permiten el transporte paracelular consistente (epitelio permeable), en tanto que otras tienen uniones herméticas más eficaces (epitelios ocluyentes). Además, dado que la capacidad que tienen los iones de fluir por las vías paracelulares es el elemento que rige la resistencia eléctrica a través de la monocapa epitelial, también se conocen a los epitelios permeable e impermeable como epitelios de baja y alta resistencia, respectivamente. El túbulo proximal contiene epitelios permeables, en tanto que los segmentos distales de la nefrona, como el conducto colector contienen los de tipo ocluyente o impermeable. Los epitelios permeables están perfectamente diseñados para la resorción de gran cantidad de líquido, en tanto que los ocluyentes permiten el control y la regulación más refinados del transporte.

Las membranas celulares están compuestas de lípidos hidrófobos que repelen el agua y los solutos acuosos. El desplazamiento de solutos y agua a través de las membranas mencionadas es posible gracias a las clases definidas de proteínas integrales de membrana que incluyen conductos, bombas y transportadores. Dichos componentes son los que median los tipos específicos de actividades de transporte, como serían el activo (bombas), el pasivo (conductos), la difusión facilitada (transportadores) y el transporte secundario activo (cotransportadores). El transporte activo necesita de la energía metabólica generada por la hidrólisis de ATP. Las bombas de transporte activo son ATPasas de transposición de iones, que incluyen a la Na⁺/K⁺-ATPasa de distribución amplia, las H⁺-ATPasas y las Ca²⁺-ATPasas. El transporte activo genera concentraciones desiguales de iones a través de la membrana celular, y tiene capacidad para desplazarlos contra un gradiente químico. La energía potencial almacenada en un gradiente de concentración de un ion como el sodio se utiliza para impulsar al transporte por otros mecanismos (transporte secundario activo). Las bombas a menudo son electrógenas, es decir, crean una distribución asimétrica de cargas electrostáticas a uno y otro lados de la membrana, y de esta forma generan un voltaje o potencial de membrana. El desplazamiento de solutos a través de proteínas de la membrana por difusión simple recibe el nombre de transporte pasivo. Tal actividad es mediada por conductos creados por proteínas de membrana selectivamente permeables y permite a los solutos y al agua pasar a través de la membrana, y para ello reciben el impulso de gradientes de concentración favorables o potencial electroquímico. La difusión facilitada es un tipo especializado de transporte pasivo mediado por transportadores simples llamado transportadores o transportadores simples. Por ejemplo, los transportadores de hexosas como el GLUT2 median el transporte de glucosa en las células tubulares. Los transportadores mencionados se impulsan por el gradiente de concentración para la glucosa, que es máximo en los líquidos extracelulares y mínimo en el citoplasma, por su metabolismo rápido. Muchos transportadores funcionan al transponer dos o más iones/solutos de manera concertada en la misma dirección (cotransporte unidireccional o cotransportadores) o en direcciones contrarias (cotransportador bidireccional o intercambiadores) a través de la membrana celular. El desplazamiento de dos o más iones/solutos quizá no produzca un cambio neto en el equilibrio de cargas electrostáticas a través de la membrana (electroneutros) o alguna actividad de transporte pudiera alterar el equilibrio de las cargas (electrógeno). Algunos trastornos hereditarios en el transporte de solutos y agua por túbulos renales son consecuencia de mutaciones en los genes que codifican diversos conductos, proteínas transportadoras y sus reguladores (cuadro 332e-1).

Cada segmento anatómico de la nefrona posee características peculiares y funciones especializadas que permiten el transporte selectivo de solutos y agua (fig. 332e-3). A través de episodios secuenciales de resorción y secreción en su longitud, el líquido tubular se acondiciona de manera progresiva para constituir la orina. Resulta crítico el conocimiento relativo a los mecanismos tubulares principales de los que depende el transporte de solutos y agua para comprender la regulación hormonal de la función del riñón y la manipulación farmacológica de la excreción renal.

En el túbulo proximal tiene lugar la resorción de casi 60% del NaCl y el agua filtrados, así como la filtración de 90% del bicarbonato y la mayor parte de los nutrientes críticos, como la glucosa y los aminoácidos. Utiliza tanto mecanismos de transporte celulares como paracelulares. La membrana apical de las células del túbulo proximal tiene un área de superficie amplia para llevar a cabo el trabajo de resorción, gracias a una disposición densa de microvellosidades que se conoce como borde en cepillo, y a uniones estrechas de fuga que permiten la capacidad alta de resorción del líquido.

Los solutos y el agua pasan por las uniones ocluyentes para penetrar en el espacio intercelular lateral, sitio en el que se efectúa la absorción por parte de capilares peritubulares. La resorción de agua por intercambio en el túbulo proximal es impulsada por la elevada presión oncótica y la pequeña presión hidrostática dentro de los capilares peritubulares. El transporte celular de la mayor parte de los solutos en el túbulo proximal se encuentra acoplado al gradiente de concentración de Na⁺ que se establece a partir de la actividad de la Na⁺/K⁺-ATPasa basolateral (fig. 332e-3 A). Este mecanismo de transporte activo mantiene un gradiente intenso de Na⁺ al inducir concentraciones intracelulares bajas de Na⁺. La resorción de solutos se acopla al gradiente de Na⁺ por efecto de transportadores que dependen de este ion, como los cotransportadores de Na⁺-glucosa y Na⁺-fosfato. Además de la vía paracelular, la resorción de agua también se verifica a través de la vía celular que es posible gracias a conductos de agua activos constitutivos (acuaporina-1) que existen tanto en la membrana apical como en la basolateral.

Las células de la porción proximal del túbulo recuperan el bicarbonato por un mecanismo que depende de las anhidrasas carbónicas. El bicarbonato filtrado en primer lugar es cuantificado por protones que llegan al interior, por intercambio de sodio e hidrógeno. El ácido carbónico resultante (H₂CO₃) se metaboliza por la anhidrasa carbónica del borde en cepillo, hasta la forma de agua y bióxido de carbono. Como paso siguiente, el dióxido disuelto se difunde en el interior de la célula, en el cual es hidratado por acción de la enzima anhidrasa carbónica citoplásmica para formar de nuevo ácido carbónico. Por último, el ácido carbónico intracelular se disocia en protones libres y aniones de bicarbonato y el bicarbonato sale de la célula por el cotransportador basolateral de sodio y bicarbonato (Na⁺/HCO₃⁻). Este proceso es saturable, con lo cual se produce la excreción de bicarbonato por riñones cuando los niveles plasmáticos rebasan los límites fisiológicos (24 a 26 meq/L). Para la alcalinización de la orina son útiles los inhibidores de la anhidrasa carbónica, como la acetazolamida, un tipo de diurético débil, que bloquea la resorción de bicarbonato en el túbulo proximal.

El túbulo proximal contribuye a la secreción de ácido por dos mecanismos que comprenden la valoración de los amortiguadores urinarios de amoníaco (NH₃) y fosfato. El metabolismo de la glutamina produce amoníaco renal en el túbulo proximal. La difusión ulterior de dicha sustancia fuera de las células tubulares proximales permite la captación de H⁺ secretado, por el intercambio de sodio-protones en la luz del túbulo, en la forma del ion amonio (NH₄⁺). Los niveles celulares de potasio modulan en forma inversa la amoniogénesis tubular proximal, y en el marco de hiperpotasemia por hipoaldosteronismo, la disminución de la amoniogénesis facilita el desarrollo de acidosis tubular renal de tipo IV. El ion de fosfato de hidrógeno filtrado (HPO₄²⁻) también se concentra en el túbulo proximal por parte del H⁺ secretado para formar H₂PO₄⁻, reacción que constituye el componente principal del amortiguador urinario conocido como ácido valorable. Gran parte del ion fosfato filtrado se resorbe en el túbulo proximal a través de un proceso de cotransporte acoplado al sodio y regulado por la hormona paratiroidea.

El cloruro casi no se absorbe en el primer segmento del túbulo proximal y el incremento en la concentración del mismo se opone y equilibra la eliminación del anión bicarbonato desde el líquido tubular. En segmentos tubulares proximales, más adelante se inicia la resorción de cloruro por células por el intercambio apical del ácido fórmico celular, correspondiente a concentraciones luminales mayores de cloruro. Una vez en el interior del túbulo, los aniones de ácido fórmico son cuantificados con base en el hidrogenión (suministrado por el intercambio de Na⁺/H⁺), hasta formar ácido fórmico neutro, que pasa por difusión pasiva a través de la membrana apical para volver al interior de la célula y que se disocia en un protón y es reciclado. La salida del cloruro en la porción basolateral es mediada por el cotransportador de potasio/cloruro.

La resorción de glucosa es casi completa en el extremo del túbulo proximal. El transporte celular de dicho carbohidrato es mediado por el cotransporte de Na⁺/glucosa apical acoplado por la difusión basolateral facilitada, por parte del transportador de glucosa. El proceso anterior es también saturable y causa glucosuria si los niveles plasmáticos rebasan 180 a 200 mg/100 mL como surge en la diabetes mellitus no tratada.

El túbulo proximal posee transportadores específicos que secretan diversos ácidos orgánicos (aniones de carboxilato) y bases (de manera predominante cationes amínicos primarios). Los aniones orgánicos transportados por tales sistemas incluyen ácido úrico (urato), aniones de ácido dicarboxílico (succinato), aniones cetoácidos y algunos fármacos unidos a proteína no filtrados en el glomérulo (penicilinas, cefalosporinas y salicilatos). El probenecid inhibe la secreción de aniones orgánicos por riñones y es útil clínicamente para incrementar las concentraciones plasmáticas de algunos medicamentos como la penicilina y el oseltamivir. Los cationes orgánicos secretados por el túbulo proximal comprenden diversos neurotransmisores amínicos biógenos (dopamina, acetilcolina, adrenalina, noradrenalina e histamina) y creatinina. El transportador de la glucoproteína P dependiente de ATP se expresa en abundancia en el borde en cepillo de las membranas y secreta varios fármacos con importancia médica, como ciclosporina, digoxina, tacrolimús y distintos antineoplásicos contra el cáncer. Ciertos medicamentos, como la cimetidina y el trimetoprim, compiten con compuestos endógenos por el transporte a través de las vías de cationes orgánicos. A pesar de que estas sustancias incrementan las concentraciones séricas de creatinina, no producen un cambio de la GFR.

El túbulo proximal, a través de distintas clases de sistemas de transporte que dependen o no del Na⁺, reabsorbe de manera eficiente a los aminoácidos. Estos transportadores son específicos para distintos grupos de aminoácidos. Por ejemplo, cistina, lisina, arginina y ornitina se transportan a través de un sistema que comprende dos proteínas que codifican los genes SLC3A1 y SLC7A9. Las mutaciones de cualquiera de ellos alteran la resorción de los aminoácidos implicados y generan la enfermedad denominada cistinuria. El tubo proximal captura a las hormonas peptídicas, como la insulina y la del crecimiento, la microglobulina β₂, la albúmina y otras proteínas pequeñas, a través de un proceso de endocitosis de absorción, y las degrada dentro de lisosomas endocíticos acidificados. La acidificación de estas vesículas depende de la H⁺-ATPasa y del conducto del Cl^–. La mejor acidificación de las vesículas endocíticas por acción de mutaciones en el gen del conducto de cloruro (CLCN5) origina la expulsión de proteínas de bajo peso molecular (proteinuria) en la enfermedad de Dent.

Está compuesta de tres segmentos importantes: rama fina descendente, rama fina ascendente y rama gruesa ascendente. Las tres divisiones se basan en la morfología celular y su situación anatómica, pero guardan correlación precisa con la especialización de sus funciones. Se sabe que 15 a 25% del NaCl filtrado se resorbe en el asa de Henle, principalmente en la rama ascendente gruesa. El asa de Henle tiene una participación importante en la concentración urinaria, al contribuir a la generación de un intersticio medular hipertónico en un proceso que se denomina multiplicación a contracorriente. El asa de Henle es el sitio de acción de la mayor parte de los diuréticos de la clase más potente (diuréticos de asa), y también contribuye a la resorción de iones de calcio y magnesio.

La porción fina descendente del asa de Henle muestra gran permeabilidad al agua por efecto de la expresión densa que en ella tienen los conductos de agua activos de acuaporina-1, que son constitutivos. En contraste, la permeabilidad al agua es casi nula en la porción ascendente del asa. En la porción ascendente gruesa del asa existe un grado alto de transporte activo secundario de sales que habilita el cotransportador Na⁺/K⁺/2Cl⁻ en la membrana apical, que se ubica en serie a los conductos de Cl^– y la Na⁺/K⁺-ATPasa de la membrana basolateral (fig. 332e-3 B). El cotransportador Na⁺/K⁺/2Cl⁻ es el objetivo principal de los diuréticos de asa. El K⁺ del líquido tubular es el sustrato limitante de este cotransportador (la concentración tubular de K⁺ es similar a la del plasma, cercana a 4 meq/L), pero la actividad del transportador se mantiene a partir del reciclado de ese ion a través de un conducto del potasio ubicado en el ápice. El cotransportador también permite la reabsorción de NH₄⁺ en vez de K⁺, lo cual permite la acumulación de NH₄⁺ y NH₃ en el intersticio medular. Un trastorno hereditario que afecta a la porción ascendente gruesa del asa de Henle, el síndrome de Bartter, también desencadena una nefropatía de pérdida de sales que se relaciona con hipopotasemia y alcalosis metabólica; las mutaciones de pérdida de la función en uno de cinco genes distintos que codifican componentes del cotransportador Na⁺/K⁺/2Cl⁻ (NKCC2), el conducto apical del K⁺ (KCNJ1) o el basolateral de Cl⁻ (CLCNKB, BSND) o el receptor sensor de calcio (CASR), pueden inducir síndrome de Bartter.

El reciclado del potasio también contribuye a una carga electrostática positiva en la luz en relación con el intersticio, que promueve la resorción de cationes bivalentes (Mg²⁺ y Ca²⁺) a través de una vía paracelular. El receptor sensor de Ca²⁺ acoplado a proteína G (CaSR) en las membranas basolaterales regula la resorción del NaCl en la porción ascendente gruesa del asa, por medio de mecanismos duales de señalización que recurren ya sea al AMP cíclico o a los eicosanoides. Este receptor permite la existencia de una relación pronunciada entre las concentraciones de Ca²⁺ en el plasma y su excreción a través del riñón. Las mutaciones con pérdida de la función del CaSR inducen hipocalciuria hipercalcémica familiar al definir una respuesta limitada en la porción gruesa ascendente del asa al Ca²⁺ extracelular. Las mutaciones del gen CLDN16, que codifica la paracelina-1, una proteína transmembrana que se ubica dentro del complejo de la unión ocluyente, conduce a la hipomagnesemia familiar con hipercalciuria y nefrocalcinosis, lo que indica que la conductancia iónica de la vía paracelular en la porción gruesa del asa se encuentra bajo regulación.

El asa de Henle contribuye a la capacidad de concentración de la orina al definir un intersticio medular hipertónico, que promueve la resorción del agua en el conducto colector medular interno distal. La multiplicación a contracorriente genera un intersticio medular hipertónico por la acción de dos sistemas de contracorriente: el asa de Henle (porciones descendente y ascendente del asa en oposición) y los vasos rectos (capilares peritubulares medulares que envuelven al asa). El flujo a contracorriente en estos dos sistemas ayuda a mantener el ambiente hipertónico de la médula interna, pero la resorción del NaCl en la porción gruesa ascendente es el episodio inductor primario. La resorción del NaCl sin agua diluye el líquido tubular y agrega osmoles al líquido intersticial de la médula. La porción descendente fina es muy permeable al agua, razón por la cual surge equilibrio osmótico entre el líquido tubular de la porción descendente y el espacio intersticial, y ello origina el atrapamiento progresivo de soluto en la porción interna de la médula. La osmolalidad máxima en la porción intersticial medular también necesita del reciclado parcial de urea a partir del conducto colector.

El túbulo mencionado reabsorbe, en promedio, 5% del cloruro de NaCl filtrado. Dicho segmento está compuesto de epitelio ocluyente con muy poca permeabilidad al agua. La vía de transporte principal de NaCl utiliza un cotransportador de sodio y cloruro sensible a tiazida, electroneutro en membrana apical en tándem con los conductos basolaterales de ATPasa de sodio y potasio, y el conducto de cloruro (fig. 332e-3 C). Los conductos apicales con selectividad por calcio (TRPV5) y el intercambio basolateral de sodio y calcio median la resorción de calcio en el túbulo contorneado distal. La resorción de calcio guarda relación inversa con la resorción de sodio y se estimula por la hormona paratiroidea. El bloqueo del cotransporte apical de sodio y cloruro disminuirá el nivel de sodio intracelular y facilitará el mayor intercambio basolateral de sodio/calcio, así como la penetración apical pasiva de calcio. Las mutaciones de pérdida de función del gen SLC12A3 que codifica al cotransportador apical de sodio y cloruro origina el síndrome de Gitelman, trastorno natriopénico que se acompaña de alcalosis hipopotasémica e hipocalciuria. Las mutaciones en los genes que codifican las cinasas de WNK, que son WNK-1 y WNK-4, causan el pseudohipoaldosteronismo de tipo II o síndrome de Gordon caracterizado por hipertensión familiar con hiperpotasemia. Las cinasas de WNK influyen en la actividad de algunos transportadores de iones en túbulos. Las mutaciones en dicho síndrome originan hiperactividad del cotransportador apical de sodio y cloruro en el túbulo contorneado distal y sirven como estímulo primario para una mayor resorción de cloruro de sodio, expansión del volumen extracelular e hipertensión. La hiperpotasemia puede ser causada por una menor actividad de los conductos apicales de potasio en el túbulo colector, la vía primaria para la secreción de potasio. Las mutaciones del TRPM6, que codifica a los conductos iónicos permeables al Mg²⁺, también generan hipomagnesemia familiar con hipocalcemia. Un complejo molecular de proteínas TRPM6 y TRPM7 resulta crítico para la resorción del Mg²⁺ en el túbulo contorneado distal.

El conducto colector modula la composición final de la orina. Sus dos divisiones principales, el conducto colector cortical y el conducto colector de la médula interna, contribuyen a la resorción de entre 4 y 5% del Na⁺ que se filtra, y son importantes para la regulación hormonal del equilibrio de sales y agua. El conducto colector cortical cuenta con un epitelio de gran resistencia, que contiene dos tipos de células. Las células principales son las encargadas de la resorción de agua y Na⁺, y de la secreción de K⁺, al tiempo que son el sitio de acción de la aldosterona, los diuréticos ahorradores de K⁺ y de los antagonistas de los receptores mineralocorticoides, como la espironolactona. Las otras células son las intercaladas, de tipos A y B. Las células intercaladas tipo A median la secreción de ácido y la resorción de bicarbonato, también bajo la influencia de la aldosterona. Las células intercaladas tipo B median la secreción de bicarbonato y la resorción de ácido.

Tanto en las principales como en las intercaladas, casi todo el transporte tiene lugar por medio de la vía celular. En las células principales, el ingreso apical pasivo de Na⁺ ocurre a través de un conducto epitelial de Na⁺ sensible a la amilorida (ENaC), con flujo de salida basolateral a través de la Na⁺/K⁺-ATPasa (fig. 332e-3 E). Este proceso de resorción de Na⁺ se encuentra bajo regulación estrecha de la aldosterona y se activa de manera fisiológica por la acción de distintas enzimas proteolíticas que escinden los dominios extracelulares del ENaC; la plasmina en el líquido tubular en pacientes nefróticos, por ejemplo, activa al ENaC e induce la retención del sodio. La aldosterona ingresa a la célula a través de la membrana basolateral, se une a un receptor citoplásmico de mineralocorticoides y luego se trasloca hacia el núcleo, donde modula la transcripción genética que induce el incremento de la resorción de Na⁺ y la secreción de K⁺. Las mutaciones de activación del ENaC incrementan el reclamo de Na⁺ y generan hipopotasemia, hipertensión y alcalosis metabólica (síndrome de Liddle). La amilorida y el triamtireno, diuréticos ahorradores de potasio, bloquean al ENaC y generan disminución de la resorción de Na⁺.

Las células principales secretan K⁺ a través de un conducto de potasio ubicado en la membrana apical. Varias fuerzas gobiernan la secreción del K⁺. La más importante es la concentración intracelular alta de K⁺ que genera la Na⁺/K⁺-ATPasa, que produce un gradiente de concentración favorable para la secreción de K⁺ hacia el líquido tubular. Al reabsorberse el Na⁺ sin un anión acompañante, la luz tubular adquiere carga negativa en relación con el interior de la célula, lo que da lugar a un gradiente eléctrico favorable para la secreción de K⁺. Cuando la resorción de Na⁺ se bloquea, el componente eléctrico de la fuerza conductora para la secreción de K⁺ se modifica y esto explica la carencia de pérdida urinaria excesiva de K⁺ durante el tratamiento con diuréticos ahorradores de potasio o antagonistas de los receptores mineralocorticoides. La secreción de K⁺ también la favorecen las acciones de la aldosterona que incrementan el transporte regional de Na⁺ y dan lugar a una mayor electronegatividad, al igual que el número y la actividad de los conductos del K⁺. Las velocidades altas de flujo tubular que se verifican cuando existe expansión de volumen o se utilizan diuréticos que actúan en puntos “proximales” del conducto colector cortical también incrementan la secreción de K⁺, como lo hace la presencia de aniones poco sensibles a la resorción (que incluyen bicarbonato y penicilinas semisintéticas) que contribuyen al potencial negativo dentro de la luz. Algunos efectos colaterales de ciertos antibióticos como el trimetoprim y la pentamidina bloquean a los ENaC y predisponen a la hiperpotasemia, en especial cuando el manejo renal del K⁺ se encuentra alterado por otras causas. Las células principales, como se describe más adelante, también participan en la resorción de agua mediante el incremento de su permeabilidad a ésta en respuesta a la vasopresina.

Las células intercaladas no participan en la resorción de Na⁺, pero median la secreción ácido-base. Estas células llevan a cabo dos tipos de transporte: transporte activo de H⁺ mediado por la H⁺-ATPasa (bomba de protones), y un intercambio Cl⁻/HCO₃⁻. Las células intercaladas arreglan estos dos mecanismos de transporte en membranas opuestas, lo que permite ya sea la secreción de ácidos o de bases; las de tipo A cuentan con una bomba apical de protones que media la secreción ácida, y un intercambiador basolateral de aniones Cl⁻/HCO₃⁻ para la resorción de bicarbonato (fig. 332e-3 E); la aldosterona incrementa el número de bombas H⁺-ATPasa y en ocasiones contribuye al desarrollo de alcalosis metabólica. El H⁺ secretado se amortigua por el NH₃ difundido en el interior del conducto colector desde el espacio intersticial vecino. A diferencia de lo mencionado, las de tipo B poseen el intercambiador aniónico en la membrana apical para que medie la secreción de bicarbonato, mientras la bomba que reside en la membrana basolateral, permite la resorción de ácido. En caso de acidemia el riñón preferentemente utiliza células intercaladas de tipo A para secretar el exceso de hidrogeniones y generar más HCO₃⁻. Lo contrario es válido en estados de exceso de bicarbonato con potasemia, en que las de tipo B predominan. La adaptación mencionada es mediada por una proteína extracelular llamada hensina.

Las células de la porción interna del conducto colector en la médula comparten muchas semejanzas con las células principales del conducto colector cortical. Tienen conductos apicales de sodio y potasio que median la resorción de sodio y la secreción de potasio, de manera respectiva (fig. 332e-3 F). Las células del conducto colector de la médula interna también tienen conductos de agua regulados por vasopresina (acuaporina-2 en la membrana apical y acuaporinas-3 y -4 en la basolateral). La hormona antidiurética vasopresina se une al receptor V2 en la membrana basolateral y desencadena una cascada de señalización intracelular a través de la activación de la adenilciclasa mediada por proteínas G, que genera un aumento de las concentraciones intracelulares de AMP cíclico. Esta cascada de señalización estimula la inserción de conductos de agua en la membrana apical de las células del conducto colector medular interno, para favorecer el aumento de la permeabilidad a esa sustancia. Este incremento de la permeabilidad permite la resorción del agua y la producción de orina concentrada. En ausencia de vasopresina, las células del conducto colector medular interno son impermeables al agua y la orina permanece diluida.

La resorción de sodio por parte de las células del conducto colector de la médula interna también es inhibida por péptidos natriuréticos llamados péptido natriurético auricular o natriurético renal (urodilatina); el mismo gen codifica los dos péptidos, aunque utiliza diferentes mecanismos postraduccionales de preprohormona común para generar proteínas diferentes. Los péptidos natriuréticos auriculares se secretan por miocitos auriculares en reacción a la expansión volumétrica, en tanto que la urodilatina es secretada por epitelio tubular renal. Los péptidos natriuréticos interactúan con receptores apicales (urodilatina) o basolaterales (péptidos natriuréticos auriculares) en las células del conducto colector de la médula interna para estimular a la guanililciclasa y aumentar los niveles de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP, cyclic guanosine monophosphate) citoplásmico. Dicho efecto a su vez disminuye la actividad del conducto de sodio apical en tales células y aplaca la resorción neta de sodio, lo que produce natriuresis.

El conducto colector medular interno transporta urea fuera de la luz y la retorna al intersticio, donde contribuye a la hipertonicidad del intersticio medular. La urea es reciclada por difusión desde el intersticio a las porciones descendente y ascendente del asa de Henle.

El equilibrio de los solutos y el agua en el organismo depende de las cantidades ingeridas de ambos, que se distribuyen en diversos compartimientos líquidos y que se excretan por piel, intestinos y riñones. La tonicidad, que es el estado osmolar que rige el comportamiento volumétrico de las células en una solución, se regula por el equilibrio hídrico (fig. 332e-4 A) y el volumen sanguíneo extracelular se regula por el equilibrio de sodio (fig. 332e-4 B). El riñón es el modulador irremplazable de los dos procesos fisiológicos mencionados.

La tonicidad depende de la concentración variable de osmoles eficaces dentro y fuera de la célula que hace que el agua se desplace en una u otra dirección a través de sus membranas. Los osmoles eficaces clásicos como el sodio, el potasio y sus aniones son solutos atrapados en uno y otro lados de una membrana celular, sitio donde en forma global se separan y obligan al agua a desplazarse hasta lograr el equilibrio en proporción al soluto retenido; la ATPasa de sodio y potasio conserva gran parte del potasio dentro de las células y gran parte del sodio fuera de ellas. La tonicidad normal (alrededor de 280 mosmol/L) es cuidada celosamente por mecanismos osmorreguladores que controlan el equilibrio hídrico para proteger a los tejidos de la deshidratación inadvertida (contracción celular) o de la intoxicación hídrica (turgencia celular), situaciones nocivas para la función celular (fig. 332e-4 A).

Los mecanismos que controlan la osmorregulación son diferentes de los que rigen el volumen extracelular, si bien hay algunos puntos funcionales compartidos en ambos. Las concentraciones de potasio celular intervienen decisivamente para alcanzar cualquier nivel de tonicidad. El marcador indirecto corriente para valorar la tonicidad clínica es la concentración de sodio en suero. Cualquier disminución en el agua corporal total que aumentaría la concentración de sodio desencadena una sensación intensa de sed y conservación de agua, al disminuir la excreción de ella por riñones mediante la liberación de vasopresina que proviene de la neurohipófisis. Por el contrario, la disminución de la concentración de sodio plasmático estimula un incremento en la excreción de agua por riñones al suprimir la secreción de vasopresina. Mientras que todas las células que expresan conductos mecanosensibles TRPV1, 2 o 4, entre otros sensores potenciales, responden a los cambios de la tonicidad al modificar su volumen y concentración de Ca²⁺, sólo las células neuronales TRPV⁺ que se encuentran conectadas con el órgano vasculoso de la lámina terminal son osmorreceptoras. Sólo estas células, por efecto de sus conexiones neurales y situación adyacente a una barrera hematoencefálica mínima, modulan la liberación distal de vasopresina a partir del lóbulo posterior de la glándula hipófisis. La secreción es estimulada principalmente al cambiar la tonicidad y en forma secundaria por otras señales no osmóticas como la variabilidad del volumen hemático, estrés, dolor y algunos fármacos. La liberación de vasopresina por la neurohipófisis aumenta en forma lineal conforme lo hace la tonicidad plasmática por arriba de lo normal, si bien ello varía con la percepción del volumen extracelular (una forma de interacción de los mecanismos que controlan el volumen sanguíneo y la osmorregulación). El cambio del ingreso o la excreción de agua sirve como medio de ajustar la tonicidad plasmática; de este modo, la osmorregulación es la que rige el equilibrio hídrico.

El riñón interviene de manera decisiva para conservar el equilibrio hídrico gracias a su regulación de la excreción de agua. La capacidad de concentrar orina hasta un nivel de osmolalidad que rebasa la del plasma permite la conservación de agua, en tanto que la capacidad de generar orina más diluida que el plasma estimula la excreción del agua en exceso. Para que el agua ingrese o egrese de una célula, su membrana debe expresar acuaporinas. En el riñón, la acuaporina-1 presenta actividad constitutiva en todos los segmentos permeables al agua de los túbulos proximal y distal, en tanto las acuaporinas-2, -3 y -4, reguladas por vasopresina y ubicadas en el conducto colector medular interno, promueven la permeabilidad rápida al agua. La absorción neta de agua depende por último del gradiente osmótico que existe entre el líquido tubular diluido y el intersticio medular hipertónico.

La percepción del volumen sanguíneo extracelular depende, en parte, de la integración del tono arterial, el volumen sistólico, la frecuencia cardiaca, y el contenido de agua y solutos del líquido extracelular. El Na⁺ y los iones que lo acompañan son los osmoles extracelulares más abundantes y efectivos, y juntos mantienen el volumen sanguíneo en torno al cual se genera la presión. En situaciones normales, dicho volumen es regulado por el equilibrio de sodio (fig. 332e-4 B), y el equilibrio entre el ingreso y la excreción diaria de dicho ion recibe la influencia de los barorreceptores en vasos sanguíneos regionales y sensores de hormonas en vasos, modulados por péptidos natriuréticos auriculares, el sistema renina-angiotensina-aldosterona, las señales de calcio, adenosina, vasopresina y el eje adrenérgico nervioso. Si el ingreso de sodio rebasa la excreción de ese ion (equilibrio positivo), el incremento del volumen sanguíneo desencadenará un aumento proporcional en la excreción de sodio por orina. Por el contrario, si el ingreso de sodio es menor que la excreción por orina (equilibrio negativo), disminuirá el volumen sanguíneo y estimulará la mayor resorción de sodio por riñones, lo cual hace que disminuya la excreción de dicho ion por orina.

El sistema renina-angiotensina-aldosterona es el mecanismo hormonal mejor conocido que modula la excreción de sodio por riñones. La renina se sintetiza y secreta en las células de la granulosa de la pared de la arteriola aferente. Su secreción se controla por algunos factores como la estimulación adrenérgica β₁ en la arteriola aferente, los impulsos que provienen de la mácula densa y las prostaglandinas. Al final, la renina y la actividad de ACE generan angiotensina II que de manera directa o indirecta estimula la resorción de sodio y agua por riñones. La estimulación del intercambio de los iones de sodio e hidrógeno en el túbulo proximal por acción de la angiotensina II intensifica de manera directa la resorción de sodio. La hormona mencionada también estimula la resorción de dicho ion en el tubo colector al estimular la secreción de aldosterona por parte de la corteza suprarrenal. La constricción de la arteriola glomerular eferente por parte de la angiotensina II aumenta de modo indirecto la fracción de filtración e incrementa la presión oncótica capilar peritubular para estimular la resorción de sodio. Por último, la angiotensina II inhibe la secreción de renina por medio de un asa de retroalimentación negativa. El metabolismo alternativo de la angiotensina por efecto de la ACE2 genera el péptido vasodilatador angiotensina 1-7, que actúa a través de los receptores Mas para generar un contrapeso a varias acciones de la angiotensina II sobre la presión arterial y la función renal (fig. 332e-2 C).

La aldosterona se sintetiza y secreta en las células de la granulosa en la corteza suprarrenal. Se une a los receptores citoplásmicos de mineralocorticoides en las células principales del conducto colector, lo que incrementa la actividad de los ENaC, el conducto del K⁺ de la membrana apical y la Na⁺/K⁺-ATPasa basolateral. Estos efectos se encuentran mediados en parte por la transcripción que estimula la aldosterona del gen que codifica a la cinasa 1 inducida por suero/glucocorticoides (SGK1, serum/glucocorticoid-induced kinase 1). La actividad del ENaC se incrementa por efecto de la fosforilación que media la SGK1 en la Nedd4-2, una proteína que promueve el reciclado del conducto del Na⁺ a partir de la membrana plasmática. La Nedd4-2 fosforilada presenta interacciones anómalas con el ENaC, lo que desencadena aumento de la densidad de los conductos en la membrana plasmática e intensifica la capacidad de resorción del Na⁺ del conducto colector.

La exposición crónica a la aldosterona genera una disminución de la excreción urinaria de Na⁺ que sólo persiste algunos días, después de lo cual recupera la intensidad previa. Este fenómeno, que se denomina escape de la aldosterona, se explica a partir de la disminución de la resorción de Na⁺ en el túbulo proximal tras la expansión del volumen sanguíneo. El exceso de sodio que no se resorbe por el túbulo proximal rebasa la capacidad de resorción de los segmentos más distales de la nefrona; dicho escape puede ser facilitado por péptidos natriuréticos auriculares que pierden su eficacia en situaciones clínicas como la insuficiencia cardiaca, el síndrome nefrótico y la cirrosis, lo cual origina grave retención de sodio y sobrecarga volumétrica.